Esistono galenici officinali di tre tipi:

generici soluzioni di grande volume magistrali.

Si tratta di medicamenti diversi dalle specialità medicinali o dai farmaci preconfezionati industrialmente (vedi dopo). Nascono nel laboratorio della farmacia o in altri laboratori autorizzati: farmacie ospedaliere o industrie; in ogni caso secondo i dettami della Farmacopea Ufficiale e del formulario nazionale (vedi dopo). Possono essere anche preparate in "grande" quantità (preparazioni multiple suddivise in lotti): il prezzo va calcolato col tariffario nazionale, ma adesso c'è una proposta di legge per calcolare il prezzo in modo un po' diverso: costo di una singola bottiglietta avendone fatte 100 insieme =

= [ (tot sostanze + onorario + addizionali) / 100 ] + recipiente + onorario ripartizione

I galenici magistrali nascono in base a prescrizione medica destinata ad un singolo paziente. Il farmacista deve conservare la prescrizione per 6 mesi

Nel caso i galenici siano preparati delle industrie serviranno - per la vendita - sia l'Autorizzazione alla Produzione (AIP) sia l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC). Nel caso delle Farmacie basta l'AIP.

Determinazione del prezzo: il tariffario nazionale dei medicinali stabilisce come calcolare i prezzi, in particolare nella FU il Formulario permette di stabilire i prezzi delle preparazioni che un farmacista può fare. (fine lex 178 ?)

il prezzo di vendita è dato da: - prezzzo delle sostanze comprese nell'Allegato A (elenco alfabet. di sostanze con prezzo /g) - art. 3 o se una sostanza non è compresa nell'allegato A, il prezzo di vendita si calcola raddoppiando quello iva esclusa (documentato) d'acquisto - art. 5 + quanto dovuto per gli onorari professionali, che stanno nell'allegato B. + art. 7 - diritto addizionale (A) spetta al farmacista se la preparazione contiene sost. tossiche; velenose, stupefacenti, corrosive o altamente coloranti. + art. 4 - se devo usare 50g si usa prenderne alcuni di più (calcolo prezzo per 50) il prezzo va sempre di 50 in 50 lire (10 => 50, 1260 => 1300)

NB: cachet = cialdine tipo "ostia" contenenti la polvere cartine = polvere contenuta in quadratini di carta

Esempio: Sciroppo semplice (sciroppo di saccarosio). Ricetta dalle monografia del Codex (vedi dopo, presso formulario nazionale).

Peso l'acqua, porto all'inizio dell'ebollizione e sciolgo a piccole porzioni lo zucchero (che non deve caramellizzare) e se stenta a sciogliersi riscaldo ancòra. Se occorre immettendolo nella bottiglietta (pesata) lo filtro. Porto a volume - parte dell'acqua nel riscaldamento evapora - e quando si raffredda chiudo: in questo modo non si forma condensa di vapore sul tappo, condensa che può favorire l'insorgere di muffe. Ora si mette l'etichetta, che è rossa per uso esterno e bianca per uso interno.

Esiste anche il metodo di scioglimento dello zucchero a freddo (così non esiste il rischio della caramellizzazione) e il metodo della percolazione (farmacopea USA).

Etichetta: (vedi ftc.). Deve recare:

nome e indirizzo del farmacista data di preparazione (quella di scadenza esiste - per le prep. galeniche - solo per colliri e poche altre sostanze) e n° di trascrizione nel registro copia ricette indicazioni quali/quantitative dei componenti e prezzi SORA* posologia e modalità d'uso eventuali avvertenze (uso veterinario) eventuali simboli (veleno, stupefacente, agitare prima dell'uso...)

* S = tot. sostanze O = tot. onorario R = contenitore A = eventuale diritto addizionale

Inoltre, a discrezione del farmacista, sigla del farmacista preparatore e altre indicazioni utili al paziente oltre alle precedenti. Inoltre indicazioni speciali se il preparato è soggetto al DPR 309.

Per i galenici - a differenza delle specialità medicinali - NON si scrivono nomi di fantasia (si usano quelli del formulario nazionale) o proprietà terapeutiche, non si aggiungono foglietti illustrativi o involucri secondari sigillati, OK invece tappi a prova di bambino (queste sono alcune delle differenze con le specialità medicinali non galeniche, lex 178)

Esempio: Sciroppo medicato (di K solfoguaiacolato composto), 1000g.

665g saccarosio (o 500g + p-idrossi benzoato di propile, conservante) vanno sciolti in acqua portata all'inizio dell'ebollizione. Poi aggiungo il principio attivo e arancio amaro aromatizzante.

Esempio: Alcool (= 95°) Iodato (se si specifica etanolo si intende assoluto)

Peso la quantità voluta di Iodio (uso spatola di plastica) direttamente nel becker, insieme ad acqua e KI. Aggiungo alcool q.b. a 100 ml e calcolo il prezzo dell'alcool usato in base ai grammi. NB: lo Iodio è velenoso => SORA (abita in armadio - distinto da quello degli stupefacenti - sotto chiave) ma in soluzione non lo è più: niente teschietto sull'etichetta e niente lucchetto all'armadio.

Esempio: Acido Salicilico (soluzione idroalcolica 1-2 %) Tramite apposita tabella trasformo l'alcoo 95° in 70°, che poi uso. Tariffo separatamente i 3 componenti (ac. salicilico, alcool 95°, acqua). In etichetta posso indicare - nella composizione - semplicemente alcool 70°.

Esempio: Antiacido Composta (polvere per uso orale) Peso la polvere dopo averla finemente setacciata. Se uso diverse polveri le mescolo in mortaio iniziando da quella più leggera. E' utile mescolare due polveri in rapporto 1:1 (dil. geom.) e poi aggiungere il resto della polvere. Nel caso bisogni aggiungere un pò di stupefacente - dello stesso colore delle polveri - si può aggiungere anche un eccipiente colorato: quando mescolo ed esso viene distribuito omogenamente è verosimile che anche lo stupefacente sarà omogenamente distribuito.

Esempio: Emulsione Lassativa (ricetta by medico, non FU => no titolo in etichetta) Emulsione = due fasi liquide immiscibili, una esterna: acqua che viene in contatto con la cavità orale ed una interna olio di ricino; stabilizzate by emulsionanti che diminuiscolo la tensione superficiale o da addensanti della fase acquosa (gomma arabica o g. adragante). Viene preparata in mortaio. Per migliorere il tutto uso sciroppo semplice - per edulcorare - e vanillina (idrofoba, la sciolgo in etanolo) per aromatizzare. Nella tariffazione scrivo acqua (per sciroppo e per portare a volume) una sola volta!

Pomate (unguenta)

Le pomate sono emulsioni* o sospensioni* (in cui la fase disperdente può non essere liqida, come nelle paste) costituite da eccipiente/i contenente/i poi disperso un p. attivo in piccole dimensioni: OK 20 µ (antisettico, anestetico, antiinfiammatorio...) e tutte le altre sostanze necessarie (conservanti, tamponi, profumi, coloranti, emulsionanti, addensanti, umettanti [glicerina, glicole propilenico...]).

Le pomate emulsioni vengono in genere preparate fondendo la fase lipofila e ad essa aggiungendo la fase idrofila scaldata alla stessa temperatura. Il p. attivo è stato inserito precedentemente in una delle due fasi, a seconda della sua affinità. Si raffredda cercando di non immagazzinare aria; infine si omogeneizza il tutto.

Le pomate sospensioni vengono in genere preparate aggiungendo il p. attivo finemente polverizzato ad una quantità circa uguale di eccipiente. Successivamente si aggiunge il resto dell'eccipiente e si omogeneizza il tutto. Per quantitativi entro i 3 Kg si usano delle raffinatrici a cilindri (a livello industriale ci sono invece le impastatrici).

* per essere precisi ci sono anche le pomate-soluzioni, nei casi in cui il farmaco sia solubile nell'eccipiente a temperatura ambiente, ma è un evento raro.

Le pomate comprendono:

pasta alta % polveri (< 50 µ per non creare irritazione) insolubili finemente disperse nell'eccipiente (unico) idrofobo o idrofili. Sono capaci di assorbire sostanze nocive alla pelle o essudati dovuti a patologie.

Es: Pasta di Zn all'acqua (25 %) - antieritematoso. E' una specie di sospensione dove Zn ossido e talco non si sciolgono bene e sedimentano. Per minimizzare questo fatto posso aggiungere carbossimetilcellulosa (non la tariffo!) che è viscosizzante. Componenti: Zn Ossido, antieczematoso talco, adsorbe essutati glicerina, emolliente + acqua (25 g di ognuna di queste 4 sostanze)

unguento (= pomate base). E' costituito da un singolo eccipiente in fase unica in cui è disperso in fase solida il p. attivo. Gli unguenti si dividono in:

- idrofobi (eccip.: olio di vaselina, cere, olî vegetali...). Untuosi, scarsamente aderenti a mucose o ferite umide - sono idrofobi! - e difficili da rimouvere dalla pelle. Danno effetto occlusivo e quindi emolliente.

- idrofili (eccip.: PEG). Non untuosi, si mescolano bene con gli essudati cutanei. Il PEG è igroscopico e ciò può ritardare la penetrazione del farmaco.

- assorbenti acqua: sono unguenti capaci di assorbire acqua e, grazie alla presenza di una emulsionante, di formare una emulsione acqua in olio.

gel (= pomata base) Sistemi semisolidi in cui la fase liquida - idrofoba o idrofila - è immobilizzata in una struttura macromolecolare a 3D (silice colloidale per gel idrofobi; amido, derivati della cellulosa per gel idrofili costituiti da acqua ed eventualmente glicerina)

Esempio: Gel base idrofilo, può incorporare solo p. attivi idrosolubili solubilizzati in acqua, in soluz. idroalcoliche, in glicole propilenico o in glicerina. Componenti:

carbossipolimetilene: agente gelificante e/o disperdente (idrofilo), ha max. viscosità tra pH 6/11 glicole propilenico: ha proprietà umettanti ed emollienti (Vs essicazione gel). EDTA, complessa gli eventuali ioni Ca++ in acqua che causerebbero "rottura" del gel. NaOH, neutralizza l'acidità e solubilizza il carbossipolimetilene salificandolo.

crema (= pomata base) sono emulsioni generalmente preparate a caldo*. Sono di due tipi:

- A/O con effetto occlusivo ed emolliente

- O/A, es. latte detergente. Sono più usate delle precedenti, sono lavabili con acqua. Hanno gli svantaggi che sono più alterabili di quelle A/O (si rimedia con conservanti) e che col tempo l'acqua può evaporare dalla confezione (si rimedia con umettanti come glicerina e/o PEG).

* le due fasi - quella lipofila può essere solida a T. ambiente - vanno fuse e quando hanno la stessa temperatura vanno mescolate. La fase lipofila va sciota in capsula a caldo, H2O e glicerina in becker riscaldato. Con termometro si controlla la T, H2O +5°C della fase lipofila, poi si mescola fino a T amb. Per mescolaree si un un pestello (che è freddo) posto nella capsula fin dall'inizio del riscaldamento. Quando la T è vicina all'amb. si può aggiungere il profumo (non è in ricetta, no va fatto pagare)*.

Altri esempi:

Esempio: Pomata anestetica antitraumatica (uso esterno; come da ricetta la preparazione non riesce)

Il problema è la dispersione della lidocaina in vaselina, che è difficile. Si usa quindi sciogliere in un po' d'acqua (che non si trova nella ricetta!) la lidocaina. Come eccipiente poi si usa al posto della vaselina (totalmente idrofoba) la lanolina, capace di assorbire un pò d'acqua e con essa la lidocaina dispersa. La lidocaina (che può esistere nelle varianti idrata o anidra) contiene un pò di colesterolo che è un emulsionante. Questa (lidocaina + acqua + lanolina) è la fase più idrofoba.

La fase più lipofina è invece quella data da mentolo (cristalli lipofili) + ossido di Zn + olio vegetale FU + vaselina.

Ora mescolo le due fasi; l'agente emulsionante si forma(?) all'atto del mescolamento: si tratta dello stearato di trietanolammina. NB: vasellina e lanolina vanno messe in quantità adeguata (minore) per bilanciare la presenza d'acqua extra-ricetta e far tornare così i conti nel rapporto p. attivo / eccipienti.

Esempio: Balsamo per bambini (soluzione idroalcolica 1-2 %)

Uso il cetomacrogol 1000** (pomata base A/O già pronta) come eccipiente e ad esso aggiungo acqua fino ad ottenere l'inversione di fase (O/A) e poi aggiungo il p. attivo sciolto in acqua.

** Cetomacrogol 1000: è una emulsione non ionica. E' formato (? controlla!) da:

vasellina bianca paraffina liquida acido cetostearilico: dà consistenza alle pomate, bloccando le gioccioline della fase idrofila nella quale non è miscibile, è poco emulsionante. ... questi quattro componenti lipofili vengono fusi e aggiunti di acqua alla stessa temperatura ed il tutto viene lasciato a raffreddare. Essendo una emulsione il Cetomacrogol 1000 può assorbire sia composti idrofili che idrofobi.

- Il Codex contiene caratteri, proprietà, solubilità, identificazione e saggi.

Esempio: Balsamo per uso orale (eucalipto composto per adulti, uso esterno) Mentolo + canfora + timolo insieme danno un eutettico (una sorta di incompatibilità che noi sfruttiamo) e risultano deliquescenti. Eccipiente olio vegetale e antiox. alfa-tocoferolo.

La conservazione delle pomate, secondo la FU, prevede preferibilmente tubi flessibili metallici (spesso si tratta di Al rivestito all'interno con resine per isolare il farmaco dal metallo). I controlli sono:

- titolo del p. attivo - pH (per O/A e gel) - stabilità chimico fisica dei componenti (NON sono accettate prove di stabilità accelerata) - esame microscopico delle polveri o delle goccioline disperse - caratteri organolettici et al. (spalmabilità, estrusione dal tubetto, viscosità e consistenza, capacità di spandimento: metto la pomata tra due piastre quadrettate, le schiaccio una contro l'altra con dei pesi e vedo qunta superficie va ad occupare la pomata)

+ tab. 97 e 98

L'impiego di un farmaco avviene dopo averlo trasformato in forma farmaceutica a norma di legge. La vendita è permessa solo sotto la responsabilità di un Titolare di Farmacia.

Alcune delle Istituzioni Sovranazionali che orientano la politica farmaceutiva nei vari Stati, sono:

OMS (consiglia) ONU, UE tramite il suo Consiglio, ed il Consiglio d'Europa , nato nel 1949, ben prima della CEE.

Sono accettate in genere da tutti i paesi:

¥ le norme di quarantena ¥ i certificati internazionali di vaccinazione ¥ l'elenco delle sostanze stupefacenti (create by OMS nell'anno della sua fondazione, 1948 a Ginevra). 20 anni dopo nasce, in seno all'OMS, l'Ente Internazionale per il Controllo degli Stupefacenti.

L'Assemblea Generale dell'OMS si riunisce in primavera ogni anno nella Sede a Ginevra. Alcuni dei compiti della Divisione Sostanze Terapeutiche, Profilattiche e Diagnostiche dell'OMS sono:

¥ compilare la Farmacopea Internazionale, che dal 1971 contiene un supplemento riguardante le norme di buona fabricazione per le fabbriche (good job rules) e il controllo di qualità dei medicamenti, riprese anche in Italia dalla FU VIII e ora IX. Inoltre compilare liste medicamenti essenziali, piante medicinali, stupefacenti. ¥ elaborare un certificato internazionale di produzione di qualità basato sulle norme good job ¥ dare le denominazioni comuni internazionali dei medicamenti ¥ assicurare il servizio di raccolta, elaborazione e diffusione degli effetti collaterali dei farmaci (paziente => medico => farmacista compila modulo =>regione => ministera => OMS)

Il Consiglio della UE legifera tramite delle direttive (es: lex 178 vista prima) che vanno recepite a livello nazionale entro 18 o 24 mesi. La prima direttiva riguardava ('65) le modalità di registrazione dei farmaci, l'ultima ('92) riguardava distribuzione, classificazione, etichette e pubblicità.

E' nata recentemente una Agenzia Europea per l'AIC che sarà responsabile di una AIC valida per tutti i Paesi dell'Unione Europea.

Il Consiglio d'Europa è, in ordine di tempo, il primo tentativo di coordinare le iniziative politico/sociali europee. E' formato da 25 ministri degli esteri più altri due delegati per ogni Stato e si riunisce a Strasburgo due volte l'anno; compila la Farmacopea Europea. E' ora in vigore la II° edizione (1986) aggiornata con il XVIII° fascicolo. In caso un medicamento sia presente sia in una Farmacopea Nazionale di uno Stato facente parte del Consiglio d'Europa, sia nella Farmacopea Europea, allora nel caso di eventuali differenze è da seguire quella Europea. Una E cerchiata in una Farmacopea Nazionale indica che è stata recepita quella Europea.

Vediamo infine la Farmacopea Ufficiale Italiana (FU). Trattasi di un testo che ha valore di Legge, va seguito da parte dei produttori e dei farmacisti. Stabilisce caratteristiche e metodi di analisi e controllo di farmaci e forme farmaceutiche, nonchè denominazioni, modalità di conservazione, etichettatura etc (good job rules, per chi fabbrica in fabbrica; e good preparation rules per chi prepara in Farmacia).

La revisione della FU dovrebbe avvenire ogni 5(!) anni, ma essendo in Italia ciò non accade mai: la prima edizione è del 1892: ora dovremmo essere alla XXI° ed invece siamo alla IX° (che a rigor di legge dovrebbe essere quella del 1937...). Ci si accontenta quindi dei supplementi. La IX° edizione è composta da due tomi: nel primo ci sono le good job rules*** inoltre si trattano:

- apparecchiature - metodi generali fisici e chimico-fisici - metodi analitici e biologici - saggi tecnologici e tabelle

*** per quanto riguarda le good job rules notiamo la figura del Capo Servizio di Produzione: questo signore è responsabile della qualità della produzione: gestisce macchine, attrezzature e locali nonchè le operazioni di fabbricazione; redige per iscritto le proceure di fabbricazione e di pulizia.

Nel secondo tomo troviamo: - monografie dei principi attivi, eccipienti e materiali per confezionamento

Esistono poi due "appendici": droghe vegetali (vedi ftc.) e formulario nazionale. Esso contiene:

¥ raccolta di galenici divisi - come già visto - in generici, soluz. di grande volume e magistrali ¥ good preparation rules (vedi ftc.).

Come "spiegazione" del formulario nazionale è stato crearo il Codex by FOFI (Federazione Ordini Farmacisti Italiani).

Le 8 Tabelle Normative della Farmacopea Ufficiale Italiana - I° volume (vedi ftc.)

Tab. 2 - assicura una dotazione minima alla farmacia (si tratta di sostanze pure, i nomi scritti in corsivo possono essere presenti invece sottoforma di galenici o specialità). Talvolta la tab.2 non specifica più che tanto: per esempio dice "antistaminico" senza dare un nome particolare.

Tab. 3 - veleni, soggetti a particolari leggi* (in farmacia stanno in un armadio sotto chiave, distinto da quello degli stupefacenti). Oltre ai veleni indicati in tab. 3 la legge considera veleni anche: ¥ basi ed acidi i cui sali sono indicati in tab. 3 ¥ estratti delle droghe vegetali indicate in tab. 3 ¥ sostanze riportate nelle vecchie tabelle 3 e ora non più riportate

* ricetta NON ripetibile/ teschietto/ tariffazione con addizionale veleni * il farmacista all'atto della "spedizione" (= consegna) al cliente (> 16 anni) trascrive sulla ricetta i dati del cliente e la data. Se le dosi indicate (in lettere) dal medico non rientrano in quelle accettate dalla FU il medico deve dichiarare nella stessa ricetta che quanto prescritto è sotto la sua responsabilità.

* per acquistare veleni puri (e non inside un farmaco, come nel * precedente) un acquirente deve possedere un attestato della autorità di P. Sicurezza che dimostri la necessità di utilizzare tale veleno per la sua professione. Il farmacista deve registrare tale vendita sul Registro Copia Veleni (estremi autorizzazione P.S., qualità/quantità veleno, data e dati acquirente).

Tab.4 - prodotti vendibili dietro ricette

ricetta privatistica (bianca, pago io) = valida 3 mesi, ripetibile 5 volte (ma solo se indica 1pz, altrimenti diviene non ripetibile). Da 2 anni il numero - dietro specifica indicazione di pato/poso-logia può essere >5 (durata max 1 anno).

ricetta medica (verde, pago una %) = valida 10 giorni, non ripetibile (possono essere indicati al max 2pz o 6pz se monodose, come le fiale di insulina). Il farmacista la trattiene per rimborso by SSN).

Dal '89 i dati delle ricette (nomi mledico, paziente, ricettario...) possono essere gestiti tramite codice a barre. I dati vengono spediti poi al Centro Informatico Regionale che così tiene sotto controllo la spesa sanitaria regionale.

Tab.5 - "prodotti vendibili dietro ricette utilizzabili una sola volta": questa dicitura è riportata sui farmaci rientranti in questa tabella (validità: bianca 3 mesi, verde 10 gg).

Il farmacista, in entrambi i...colori, trattiene la ricetta e la conserva almeno per 6 mesi (a meno che non la mandi alla ASL per il rimborso).

Tab.6 - elenco apparecchi ed utensili obbligatori in farmacia per soddisfare alle good preparation rules e alla conservazione dei farmaci.

Tab.7 - stupefacenti

Art. 43 (de che? lex sulle droghe? - lez. 21/10) - La vendita delle preparazioni delle tabelle I/II/III (della tab. 7) richiede la "ricetta ministeriale speciale" compilata da un medico e stampata dal Ministero. La ricetta è divisa in tre parti (1 x medico, 1 x ASL et 1 x farmacista che la conserva 5 anni; se rimborsabile il farmacista la spedisce alla ASL e tiene una fotocopia).

Le prep. della tab. IV e V "positiva" (V "positiva" = Tab. 5): ricetta medica rinnov. volta x volta Le prep. della tab. V "negativa" (V "negativa" = Tab. 4) e VI richiedono ricetta medica.

Tab.8 - dosi abituali e massime per l'adulto

L'Organizzazione Sanitaria Italiana (vedi ftc.)

La Costituzione dà allo Stato il compito di tutelare la salute pubblica (= integrità psicofisica degli individui, by prevenzione, cura e riabilitazione). Con la lex 833 ('78) detta "della riforma sanitaria" si superò il sistema mutualistico per dare origine al SSN (articolato su tre livelli: Stato, Regioni, Enti Locali costituito da varie strutture/ servizi/ attività a disposizione dei cittadini nel nome dell'uguaglianza).

Il titolare della funzione sanitaria è l'Amministrazione Centrale, i cui organi di decentramento sono le Regioni che, in accordo col piano sanitario nazionale, predispongono i piani sanitari regionali (organizzazione di servizi, finanziamenti alle ASL e altro).

ASL

In ogni Regione ci sono varie ASL (a seconda del numero di province, di solito), autonome nell'organizzazione e amministrazione, che erogano le prestazioni del SSN. Le ASL sono suddivise in distretti. Le ASL devono far quadrare il bilancio ed assicurare servizi proporzionali alle risorse finanziarie. La Direzione dell'ASL è affidata ad un Direttore generale nominato dalla Regione con contratto di "diritto provato" (= posso licenziarlo). il Direttore generale nomina i direttori Amministrativo e Sanitario.

Le ASL devono anche dare assistenza farmaceutica attraverso le Farmacie pubbliche e private (con le farmacie della provincia di una data ASL esistono delle convenzioni triennali le quali stabiliscono che le farmacie stesse erogano l'assistenza farmaceutica per conto della ASL regionale dispensando dietro ricetta medica i prodotti previsti dal SSN).

La ASL rimborsa* al farmacista il prezzo del farmaco erogato "in vece" del SSN eventualmente al netto della % pagata dal cliente (ricetta verde), % che varia da fascia a fascia (A, B, C: fasce decise dalla CUF, since 1994).

* il farmacista manda alla ASL la ricetta (con dati paziente, data prescrizione e spedizione) + bollino from confezione farmaco e aspetta fiducioso il rimborso. Va annotata sulla ricetta l'eventuale eccezione (dettata da irreperibilità di un farmaco ed urgenza) di aver dato al paziente un farmaco equivalente a quello prescritto.

Altre strutture operanti nel SSN

Con D.L. 266 ('93) il Ministero della Sanità è stato suddiviso in:

Dipartimento x la/e Professioni sanitarie, risorse umane e tecnologiche, assist. sanit. statale Alimenti, nutrizione e sanità pubblica veterinaria Prevenzione e Farmaci Programmazione

Servizi x Rapporti internazionale e politiche comunitarie Organizzazione, bilancio, personale Rapporti convenzionali con il SSN Studî e documentazione Viglanza sugli enti Ispettivo

Organi ausiliarî dello Stato sono:

¥ Istit. Sup. Sanità - è il più importante organo di cui si avvale il SSN, consiglia Stato e Regioni ¥ Cons. Sup. Sanità - indaga in campo sanitario su richiesta del Ministero della Sanità, propone norme per la salute pubblica, commenta i regolamenti, convenzioni, lavori pericolosi...

¥ Cons. Sup. x Prevenzione e Sicurezza del Lavoro: malattie professionali, infortunî. ¥ Agenzia per i servizi sanitari regionali: aiuta le regioni e controlla che non ci siano spechi varî.

¥ CUF - classifica*** secndo il sistema ATC (zona Anatomica d'azione - tipo di Terapia - struttura Chimica) in 3 categorie i medicinali ai fini della dispensazione: ciò permette di prevedere e gestire le spese a carico del SSN, che non devono superare quanto stanziato per quell'anno dallo Stato. Inoltre la CUF decide quali specialità registrare e quali togliere dall'elenco, stabiliendo anche quelle per cui serve la ricetta. Infine sprime parere vincolante sul valore terapeutico dei medicinali, il cui prezzo (se definiti rimborsabili dal SSN) è sottoposto a sorveglianza e deve rientrare nella media europea.

*** si considerano: rapporto rischio/ beneficio et gravità/ diffusione patologia facilità d'assunzione e accettabilità del trattamento spesa (in una categoria il ciclo terapeutico deve costare * ad un tot stabilito)

Fascia A: paga tutto il SSN (escluse 3.000 £ x ricetta; 6.000 se per 10pz) alcune categorie particolarmente sfigate non pagano niente di niente

Fascia B: pago 50% ma...la ricetta è gratis! 65 < età < 6, con * 70 cubi anno/ famiglia pago solo ricetta alcune categorie particolarmente sfigate non pagano niente di niente

Fascia C: pago 100% ma...la ricetta è gratis!

NB: se lo specialista mi prescrive un medicinale di fascia A ma ha finito i fogli verdi per ricette, usa i fogli bianchi ma poi io vado dal mio medico di base che mi fa una copia su foglio verde allegando la bianca!

(vedi ftc. "Assistenza Farmaceutica", classi A/B/C prontuario farmaceutico ospedaliero)

Lex 178/91 - recepipento Direttive UE - Specialità medicinali

Art. 1 DEFINIZIONE DI MEDICINALE = ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative, profilattiche, di diagnosi o modifica delle funzioni organiche..."

SPECIALITA' MEDICINALI = medicinali con denominazione speciale e confezione particolare. Non sono specialità medicinali i galenici e i farmaci generali preconfezionati industrialmente (da Formulario Nazionale o da Brevetti scaduti).

Art. 2 AIP = non si può produrre specialità medicinali senza l'AIP data dal Ministero della Sanità

Art. 3 L'AIP può essere SOSPESA o anche REVOCATA per modifiche sostanziali, mancanze, cambio del Direttore Tecnico, ostruzionismo agli Ispettori...

Art. 4 de DIRETTORE TECNICO = Laureato (Farmacia, CTF...) + 2 anni tirocinio. Vigila su produzione, analisi prodotti e importati, comunica al Ministero irregolarità anche nei medicinali già in commercio, tiene la documentazione per 5 anni, collabora alle ispezioni.

Art. 6 IMPORT di specialità = se non provengono dalla UE ci vuole l'autorizzazione dal Ministero e bisogna fare analisi di qualità.

8>14 AIC = dura 5 anni e ci vogliono 120 gg per ottenerla. Nella domanda c'è: dati società richiedente [che deve presentare le sue eventuali AIC] e fabbricante [che deve presentare la sua AIP] (se –). Dati della specialità (cos'è, come si fa, prove*, campioni di sostanza, etichette e fogl. illustrativi).

* Le prove di biodisponibilità umana servono sempre, le altre no se il medicinale è essenzialmente simile a uno già in commercio in Italia e approvato dalla UE da 3 10 anni.

Senza il parere del Ministero non si può modificare nulla; Esso non dà l'AIC la sospende o la revoca [o vieta la vendita, o rirtira dal commercio o sequestra] se la specialità fa male, è inutile o diversa da quella dichiarata, o se non sono stati fatti i controlli.

Lex 538/92 - recepipento Direttive UE - Distribuzione all'ingrosso di Medicinali

Art. 1 DISTRIBUZ. all'ingrosso = procurarsi, detenere, offrire o exp. medicinali (escl. Farmacie)

Art. 2 serve una (o +) AUTORIZZ. dalla/e Regione/i se si hanno magazzini in una (o +) regioni

3>4 Per avere l'autorizzazione occorrono LOCALI adeguati, LAUREA in Farmacia (CTF ...) e NO condanne per truffa o commercio irregolare di medicinali

Art. 5 La domanda e l'autorizzazione (data dopo visita ai magazzini) recano i dati del Responsabile e della Sede, del tipo di medicinali e dell'area geografica d'attività.

Art. 7 DOTAZIONE MIN.: tutta TAB.2 + 90% spec. medicinali + ognuno dei prodotti del Formulario Nazionale e bisogna fornire le cose richieste entro 12 ore lavorative. insieme a un documento con dati (data, cosa, quanto, a chi...)

Art. 8 il Ministero fa ISPEZIONI quando vuole.

Lex 539/92 - recepipento Direttive UE - Classificazione dei Medicinali

Art. 2 CLASSIFICAZIONE:

NON soggetti a ricetta (da banco o automedicazione, OK pubblico pubblicità) Soggetti a ricetta Soggetti a ricetta NON RIPETIBILE*(la tengo 6 mesi) Soggetti a ricetta SPECIALE (stupef.) o LIMITATIVA (specialisti, ospedali...)

* il medico deve mettere nome e cognome del paz. e posologia il lettere. Il farmacista che dà 'sti farmaci senza ricetta non solo rischia multe (come x i farmaci con ricetta ripetibile dati senza ricetta) ma anche la chiusura della farmacia fino a 30 gg o se lo ribeccano gli tolgono la licenza.

Lex 540/92 - recepipento Direttive UE - Etichetta e foglietto illustrativo

Blister, Etichette e Foglietti: Nome di fantasia + nome comune contenuto in peso o altra misura scadenza Titolare AIC

Etichetta e Foglietti Composizione quantitativa p. attivi elenco eccipienti forma farmaceutica posologia + avvertenze (+ approfondite nel Foglietto) "tenere fuori della portata dei bambini" n° AIC e n° lotto (NO nei Foglietti)

Foglietti indicazioni terapeutiche + eff. coll. + tipo di medicinale indirizzo titolare AIC e produttore (se –) data ultima revisione

Lex 541/92 - recepipento Direttive UE - Pubblicità

Art. 1 DEF. di pubblicità. La lex riguarda medicinali per uso umano

2/4/6 La pubblicità - con AUTORIZZAZIONE ministeriale - è concessa per farmaci aventi l'AIC. Dev'essere chiara (si deve capire che su tratta di un medicinale e deve recare l'eventuale nome di fantasia + nome principio attivo, se unico; dev'essere scritto "leggere le avvertenze") e veritiera. Se la pubblicità consiste solo nel nome del farmaco o nell'integrale presentazione del foglietto illustrativo non occorre autorizzazione.

3/13/7 La pubblicità può essere fatta al pubblico per i medicinali da BANCO, per qualli con ricetta può essere fatta solo ai medici abilitati a prescrivere quei farmaci.

Art. 5 Non sono conentite notizie FALSE e/o esagerate che distolgano dall'andare dal medico, o che facciano sembrare utile il medicinale anche a chi sta bene, che sfruttino la dizione "sostanze naturali" o la presenza di scienziati famosi.

Art. 9 INFORMATORI: Laurea in Farmacia, CTF... + formazione by case farmaceutiche + riassunto da consegnare al medico.

Lex 521/95 - Razionalizzazione spesa

Il SSN per la fascia A ammetterà solo scatolette con n° dosi equivalente a quello della cura

Lex 309/90 - Testo Unico in materia di disciplina degli stupef (e sost. psicotrope...)

13 Gli stupef. stanno in tabelle I => VI, nella tab. 7, secondo una suddivisione per tipi

15 Il Ministero aggiorna le tabelle e comunica alla Regioni le news. 16 Il Ministero aggiorna l'elenco delle ditte autorizzate a trafficare con gli stupef.

17/36/37 Per trafficare con stuped. di tab. I => V occorre un'autorizzazione del Ministero (o + se si traffica con distribuzione e si hanno magazzini)

38/ 39 Per acquistare stupef. di tab. I => IV il Direttore o Titolare della farmacia fa richiesta scritta sul bollettario buoni acquisto (personale ) stampato dal Ministero e distribuito dall'Ordine dei farmacisti. Se il fornitore non ha la roba annulla il buono e il farmacista lo tiene 5 anni. 1 Buono <=> 1 Richiesta.

43 RICETTE Per prescrivere stupef. di tab. I => III ci vuole la ricetta da ricettario ministeriale I => III speciale (valida 10 gg, 1 ricetta <=> 1 sostanza) dato dagli Ordini ai medici che ne fanno richiesta. Il medico deve scrivere i dati del paziente e la posologia tutto in lettere + suo indirizzo, data, timbro e 2 firme.

45 Per consegnare stupef. di tab. I => III il farmacista oltre a fare le solite cose (data, prezzo, timbro, firma) deve accertarsi dell'identità del paziente trascrivendo in calce alla ricetta un n° di documento del paziente.

62 REGISTRI Le imprese hanno un registro speciale s/carico stupef. * numerato e firmato in ogni pagina, conforme a quello del Ministero (ma stampato da privati e approvato dalla ASL) x trattare carico e scarico stupef. I => V. No lacune, abrasioni... Questo registro "inizia e finisce" con l'anno solare. Lo si conserva per 5 anni. I dati vanno trascritti contestualmente all'entrata/ uscita delle merci.

Le farmacia, analogamente, ne hanno uno per stupef. I => IV. Le ricette di stupef. I => IV vanno conservare 5 anni e sono V.M. 18 anni

* A questo registro fanno capo gli altri elementi documentativi del "carico" (bollettario buoni acquisto) e dello "scarico" [ricette, verbali]. Ogni pagina è intestata ad una sola preparazione o sostanza: ci sono quindi pagine distinte per forme diverse di una stessa sostanza o droga, per diverse forme farmaceutiche o dosi di uno stesso sostanza, e anche per forme diverse di confezionamento per una stessa forma farmaceutica.

(per le ditte: ENTRATA: eventuale permesso di importazione, nome della preparazione, forma farmaceutica, n° del lotto che si vuole produrre; USCITA: eventuale permesso di esportazione, nome, forma farmaceutica e n° del lotto prodotto)

(per le farmacia: ENTRATA: n° bollettario buoni acquisto; USCITA: dati paziente e ricetta o dati dei verbali [ verbali di ritiro - di medicinali scaduti e quindi tossici (by ditte specializzate), o di stupef. (by funzionari ASL) -; verbali di furto...].

Farmacie "poco serie":

Farmacia succursale: gestita dal farmacista più vicino che ha una farmacia "seria" e che nomina un Direttore repsonsabile momentaneo per i mesi che la farmacia succursale è aperta. Una farmacia succursale ha "tutto" (bollettario buoni acquisto per comprare stupef, registro s/carico stupef - registro qui quanto compro e vendo stupef. - ...)

Dispensario Farmaceutico: quando si dovrebbe aprire una nuova Farmacia ma non c'è nessuno(!) per tenerla aperta allora il Farmacista più vicino può creare lì solo un Dispensario Farmaceutico, nel quale NON esiste bollettario buoni acquisto (registro s/carico stupef. c'è)

L'Ordinamento Professionale

Per l'esercizio della professioni sanitarie è obbligatoria l'iscrizione in apposito Albi compilati e aggiornato dagli Ordini Professionali. A queste associazioni è atribuita la facoltà di accertare i requisiti prescritti dalla legge, l'ammissione e la cancellazione dagli albi ed il potere disciplinare sugli iscritti.

Quando l'esercizio di una professione è condizionato all'iscrizione ad un albo, la prestazione eseguita da chi non è iscritto costituisce esercizio abusivo ed è penalmente punibile. L'Ordine quindi:

¥ tutela l'interesse pubblico garantendo il possesso dei requisiti prescritti da parte di chi "opera" e garantendo che chi è iscritto rispetta il codice deontologico ¥ rappresenta gli interessi legittimi della categoria

Gli Ordini dei Farmacisti sono enti pubblici autonomi su base associativa, elettivi e - di norma - Provinciali (il Ministro della sanità può, se è il caso, disporre in alcune zone un Ordine interoprovinciale). Organi dell'Ordine sono:

- assemblea degli iscritti - vice/ Presidente - tesoriere, segretario e revisori dei conti - consiglio direttivo: designa rappresentanti per l'estero, collabora con chi fa le leggi che interessano la categoria, crea Albo e avverte, censura, sospende, radia i soci. Inoltre esprime pareri sugli orari delle farmacie, turni, indennità di residenza ai farmacisti rurali.

A livello regionale c'è la Consulta degli Ordini provinciali, che è in contatto con la Regione e collabora con essa allo studio di provvedimenti utili per l'esercizio della professione.

A livello nazionale gli Ordini Provinciali sono riuniti in una Federazione (FOFI) con sede a Roma, che coordina gli ordini e rappresenta la categoria a livello nazionale.

Esistono (purtroppo) anche i sindacati di categoria: Federfarma per i titolari di farmacia e sindacato collaboratori (ospedalieri e rurali).

La Pianta Organica delle Farmacie

¥ Lo Stato provvede alla distribuzione del servizio farmaceutico attraverso le Farmacie (comunali, private, ospedaliere). La dislocazione territoriale è determinata dalla pianta organica, che è un atto amministrativo predisposto per ogni comune, che individua le zone entro le quali ogni farmacia deve avere sede. 'Sta pianta organica viene revisionata ogni 2 anni dalla giunta regionale. Si usa:

1 farmacia / 5.000 abitanti se il comune ha * 12.500 abitanti 1 farmacia/ 4.000 abitanti se il comune ha > 12.500 abitanti

la farmacia è rurale se il comune ha * 5.000 abitanti è rurale con indennità di residenza se il comune ha * 3.000 abitanti

¥ Metà delle sedi disponibili (nuove sedi farmaceutiche o quelle che divengono vacanti) vengono offerte in prelazione ai Comuni. L'altra metà vanno - tramite concorso pubblico - al vincitore del concorso (persona fisica o società). Per partecipare al giochino bisogna essere iscritti all'Albo dei farmacisti, avere diritti civili e politici e meno di 60 anni.

¥ La titolarietà di una farmacia può essere conseguita anche per compravendita o mortis causa; il titolare dev'essere iscritto all'albo provinciale della provincia nella quale ha sede la farmacia. Per essere titolari di Farmacia bisogna:

o essere già stato titolare di Farmacia o aver vinto un concorso o aver esercitato la professione almeno 2 anni in farmacia aperta al pubblico

¥ Farmacia gestita da una società (1 società = max 1 farmacia): tutti i soci della società devono essere idonei, non possono partecipare a più società. Uno dei soci è il Responsabile. Lo statuto societario dev'essere trasmesso alla FOFI, all'Ordine e alla ASL.

Registri da tenere in Farmacia

- Decreto di Titolarietà e Libretto Sanitario - Ricevute di pagamento tasse e Licenza UTIF per alcooli -Autorizzazione comunale al commercio ed Iscrizione al registro esercenti il commercio

- Registro noleggi (x es. bombole + certificati collaudo di esse stesse) - s/carico stupef. e alcooli (per l'etanolo denaturato ed in confez. singole non occorre) - copia ricette* e veleni - materie prime nonchè scovazze per prodotti scaduti - verbali ispezioni

- Bollettario buoni acquisto

- Elenco specialità e presidî medico chirurgici registrati ed elenco fasce A/B/C

- FU, Tariffario, Orari, turni, ferie

* riportare gli estremi delle ricette (n° progressivo, data, prescrizione e n° confezioni, dati del paziente, prezzo, codice riceta per il SSN se è da rimborso), se è della tab. 7 (stupef.) della FU riportare anche la "sottotabella" I/ II/ III... et galenici magistrali

Vedi ftc. "sfera d'attività della Farmacia"

FC = consiglio del farmacista AM = automedicazione

Specialità medicinali con obbligo di ricetta - sono specialità medicinali soggette obbligatoriamente alla prescrizione per le loro caratteristiche. Non si può fare pubblicità (alpubblico) di questo tipo di farmaci. Necessitano della AIP & AIC, hanno foglietto illustrativo e confezione primaria e secondaria sigillata e nomi di fantasia.

Specialità medicinali senza obbligo di ricetta - (sob) come prima ma senza ricetta. Si dividono in: ¥ farmaci per i quali una volta serviva la ricetta ma ora non serve più => al caso si sfrutta il consiglio del farmacista (fc) ¥ farmaci da "automedicazione" (am) - OK per lievi patologie, OK pubblicità al pubblico. NON sono nè aerosol nè iniezioni.

Farmaci generici preconfezionati prodotti industrialmente - necessitano di AIP & AIC (entrambe semplificate), numero di registrazione e foglietto illustrativo. Si tratta di farmaci la cui formula deriva dal formulario nazionale (non ho in questo caso nomi di fantasia e le dosi sono quelle riportate in formulario) oppure farmaci derivanti da brevetti decaduti (in questo caso ho nome comune o nome chimico, non nome di fantasia). Quindi sono meno cari delle specialità medicinali che hanno a monte i costi della ricerca.

Farmaci magistrali - vedi prima.

E' un metodo terapeutico basato sulla somministrazione a dosi ridottissime (talvolta "nulle") di sostanze capaci di promuovere nell'uomo sano manifestazioni simili ai sintomi della malattia da curare nel malato. Infatti Samuel Hanemann, nel secolo XVIII°, sancì i principi "dell'uguaglianza" (somministrare ad un malato una sostanza capace di dare nel sano i sintomi della malattia aumenta la sua forza reattiva verso la malattia) e "della dosi infinitesimali" (diluizioni successive [...si sa bene come sono nate(!)] accompagnate dalla dinamizzazione).

Materiali di base: TM = tinture madri = estratti alcoolici 1:10 da piante o loro parti MG = macerati, ossia estratti da piante con alcool e glicerina sostanze in sè Veicoli: prodotti inerti (alcool, acqua, glicerina, lattosio, saccarosio...)

La diluizione del materiale di partenza èrealizzata con operazioni successive, in un veicolo solido o liquido. Ci sono diversi tipi di diluizioni:

¥ hanemaniane (decimale: D o DH o X; centesimale: C o CH): ad ogni diluizione corrispondono 100 scuotimenti (dinamizzazione). Le diluizioni (D o C) possono essere ripetute più volte, arrivando così a diluizione di 1 ppm o meno. Le diluizioni sono "liquide" per preparazioni liquide o "solide" (dette anche triturazioni) per preparazioni solide insolubili in acqua o alcool: si opera in questi casi con polvere e mortaio: ma se si preferisce dopo la III° triturazione si può passare alle diluizioni liquide in quanto dopo la terza triturazione il materiale insolubile diviene solubile (?! secondo loro).

¥ korsakoviane (K): sono diluizioni successive fatte nello stesso flacone (in un flacone da 15 ml immetto 3 ml di TM, agito 100 volte e svuoto (!). Immetto acqua distillata nel flacone: il suo peso sarà circa 100 volte quello della TM rimasta a bagnare le pareti del flacone dopo svuotamento: ottengo così la I° diluizione centesimale korsakoviana. Ri-svuotando e ri-empiendo ottengo la seconda centesimale. Come prima: se le sostanze sono insolubili faccio prima tre centesimali hanemaniane in mortaio: poi "diventa solubile" (!)

Forme si somministrazione: Granuli: sfere di saccarosio e/o lattosio; 20 fanni 1g. Globuli: come sopra ma + piccoli. Granuli e globuli sono impregnati della soluzione, poi vengono lasciati essicare e conservati in tubi. Via: sublinguale

gocce/ fiale x os in soluz. idroalcolica; polveri/ compresse pomate/supposte (contenenti vaselina, burro di cacao o simili)

Lex 185/95 - recepipento Direttive UE - Omeopatia

Art. 1 DEF. di omeopatico = derivato da prodotti di partenza omeopatici con metodi di preparazione omeopatici. La lex riguarda medicinali per uso umano

Art. 2 DIRETTORE TECNICO: come lex 178 ma 3 anni invece di 2 in industria omeopatica

Art. 3 AIC SEMPLIFICATA se: è x os o x uso ext. non vanta proprietà terapeutiche è così diluito da assicurare innocuità NO pubblicità al pubblico

Art. 4 ETICHETTA e foglietto illustrativo: devono recare scritto "omeopatico e perciò sanza indicazioni terapeutiche approvate" + nome omeopatico e grado di diluizione

Art. 5 REGISTRAZIONE: rispetto dei requisiti di innocuità + nome, modalità d'uso, com'è stato ottenuto (produzione, diluizione, stabilità) + AIP, ESCLUSO onere di dimostrazione dell'EFFICACIA terapeutica.

Art. 6 Esiste una speciale COMMISSIONE per i medicinali omeopatici che definisce le norme particolari per le prove da fare ai medicinali omeopatici.

Lex 110/95 - recepipento Direttive UE - Omeopatia animale

Art. 2 NO per animali da CIBO

Il materiale di partenza*ed i contenitori se è elencato nella FU it. o in altre (le farmacopee tedesca e francese rioportano monografie anche sugli omeopatici) devono corrispondere a quei requisiti. Bisogna poi rispettare le good job rules (anche per quanto riguarda la carica batterica) ed operare in luoghi con atmosfera controllata, tenendo adeguata documentazione tecnico/analitica quali/quantitativa del tutto (dal materiale di partenza alla dinamizzazione), a disposizione - insieme a campioni delle forme farmaceutiche - delle autorità sanitarie.

* il materiale di partenza proviene dal regno vegetale (prevalentemente), ma anche animale, minerale o è di sintesi. Le piante vengono raccolte nel loro habitta naturale in epoche stabilite.

¥ Gli omeopatici non devono assomigliare alle specialità medicinali: in particolare non devono avere in etichetta indicazioni terapeutiche e/o indicazioni che favoriscano l'automedicazione. La pubblicità è vietata, possono essere venduti solo in farmacia dietro presentazione di ricetta medica. ¥ Sono vietate soluzioni parenterali (OK x os o esterna) o prodotti derivati da organi, tessuti o liquidi umani.

Vedi ftc. "erboristeria medicinale e salutare" + "piante vendibili in farmacia" (circ. Minist. '81)

Per medicinale veterinario si intende ogni formulazione destinata agli animali e d avente proprietà curative o profilattiche delle malattie animali. Esistono, in particolare:

- specialità medicinali, vaccini - galenici magistrali - medicinali prefabbricati (preparazioni da immettere in acqua, NON hanno nomi di fantasia) - premiscele per alimenti medicamentosi (preparati da aggiungersi alcibo) - alimenti medicamentosi (cibo venduto già mixato con medicamento)

Qualsiasi medicamento - fatto in Italia o importato - va venduto dietro autorizz. del Ministero della Sanità (norme per produzione/ commercio/ vendita stanno nei DL 118, 119 ('92) et al.).

I farmaci per gli animali "da reddito" (da carne, latte...) vengono dati solo con ricetta NON ripetibile (e contenente l'indicazione su dopo quanto tempo si puù papparsi l'animale) rilasciata in 4 copie:

¥ copia bianca al veterinario per documentazione ¥ copia gialla al proprietario dell'animale ¥ copia azzurra alla ASL ¥ copia rosa al farmacista, per 3 anni

Per gli stuperf. x gli animali si fa come "nel caso umano" con Ricetta Ministeriale Speciale

I farmaci par gli animali "da compagnia" si fa una ricetta provata/ bianca normalissima (ripetibile se il farmaco stà in tab.4, NON se stà in tab. 5). Il farmacista conserva anche questa ricetta per 3 anni.

Per quanto riguarda i movimenti dei farmaci veterinari il farmacista deve conservare, oltre che le ricette, anche le fatture di acquisto e le bolle di consegna dei farmaci.

Oltre al farmacista la vendita (solo A titolari di impianti di allevamento o custodia) è consentita anche a grossiti e fabbricanti di farmaci veterinari, presso i quali però deve operare un farmacista iscritto all'albo e soggetto a tutti gli obblighi di un farmacista di farmacia.

AIC per prodotti veterinari (da richiedere al Ministero)

- Nome e sede del fabbricante, nome del prodotto, 3 esemplari dell'etichetta e foglietto illustrativo - composizione quali/quantit. di tutti i componenti, forma farmaceutica - descrizione metodi preparazione/ controllo/ risultati varî (clinici*, farmacologici*...) - posologia, durata, tempo di attesa prima di papparsi l'animale + contro/ indicazioni

* non occorrono i risultati clinici e farmacologici se il prodotto è analogo ad un altro già in commercio da 6 anni nella UE.

Il titolare dell'AIC deve avere personale in possesso della qualifica idonea sia per la fabbricazione che per i controlli. Chi controlla controlla che i lotti prodotti siano conformi alle norme vigenti, e veririca anche la conformità dei lotti di materiale proveniente da paesi se esterni alla UE.

Il Ministero della Sanità effettua ispezioni ordinarie ogni 3 anni.

Dati da indicare sulla confezione:

- Denominazione, composizione quali/quantitativa - n° di lotto e di AIC e data di scadenza - dicitura "per uso veterinario" e specie per le quali è fatto il prodotto - posologia, tempo di attesa prima di papparsi l'animale

Dati da indicare sul foglietto illustrativo:

- Nome e domicilio del fabbricante e/o del responsabile dell'AIC se diverso dal fabbricante - posologia, tempo di attesa prima di papparsi l'animale + contro/indicazioni

Sono preparati ed oggetti che coadiuvano l'opera del medico o favoriscono l'igiene. La garanzia delle buone caratteristiche dei Pmc è garantita in vari modi dal Ministero della Sanità, che stila ogni anno l'elenco dei Pmc autorizzati ad essere venduti (anche fuori della farmacia) e autorizza anche la pubblicità. I Pmc si dividono in:

¥ presidî chimici: sono costituiti da una o più sostanze con az. disinfe(s)ttante*: saponi disinteffanti per cute integra, per ambienti, oggetti/ insetto-repellente/ spermicida/ contraccettivi simili/ fili di sutura...

* by DL 171 (def. di specialità) i prodotti disinfettanti che possiedono specifiche proprietà disinfettanti e quindi attive Vs. degli stato patologici (es: disinfettanti Vs. ferite) sono ora registrati come medicinali e non più come Pmc.

¥ dispositivi medici: oggetti per diagnosi, cura, prevenzione, riabilitazione (con azione principale meccanica piuttosto che chimica), escluse protesi impiante nel corpo con interventi chirurgici. I dispositivi medici sono anche quelli per uso veterinario.

¥ diagnostici non sistemici (quelli sistemici sono medicinali): test gravidanza, diabete...è concessa la pubblicità se autorizzata. Sull'etichetta devono riportare nome, composizione, dati dell'officina di produzione, n° registrazione, n° autorizzazione by Ministero della Sanità, n° lotto, istruzioni e avvertenze, data di scadenza e prezzo, infine dicitura Pmc.

Possono essere venduti in Farmacia, ma non solo. Non esiste una definizione rigorosa e quindi nemmeno rigorose norme. Si può dire che a questa categoria appartengano quegli articoli necessati al completamento dell'attività di diagnosi, prevenezione e cura. Esempi: ovatta, cerotti, pinze, termometri.... . Per poter vendere questi prodotti la Farmacia deve richiedere una autorizzazione comunale, rilasciata dal sindaco, concessa dopo che il Titolare si è iscritto al Registro esercenti il commercio e dopo aver pagato la tassa (ma và?). Non c'è bisogno invece che la farmacia abbia questa autorizzazione per vendere farmaci varî e Pmc.

Prodotti a valenza sanitaria, ecc.

Le farmacie - dietro autorizzazione by Sindaco - possono vendere i prodotti contenuti nella "tabella per Titolari di Farmacia" o tab; 14 (see ftc.)

Lex 300/91 - Testo Unico in materia di disciplina dei cosmetici

1/4/9 DEF. di cosmetici (essi sono indicati per categorie nell'allegato I°) + non hanno e non possono vantare attività terapeutica (e quindi sulle etichette non opuò comparire niente di simile) e non possono essere registrati come Presidî Medico Chirurgici (come accadeva una volta per alcuni). Queste confezioni vanno, entro un certo tempo, ritirate e d'ora in poi tra gli ex- cosmetici solo i disinfettanti della cute integra, disinfestante o insettorepell. saranno considerati ancòra PMS.

Art. 2 Le sostanze presenti nell'allegato II° non possono essere presenti (salvo eccez. in tracce) I coloranti presenti nell'allegato IV° non possono essere presenti

Art. 6 L'Ist. Sup. della Sanità dà consulenza a questa legge L'Ist. Sup. x la Prevenzione e Sicurezza del Lavoro (ISPESL) dà consulenza per determinare idoneità e sicurezza delle officine di produzione dei cosmetici

Art. 7 I cosmetici (by ingredienti, fabbricaz., vendita...) non devono causare DANNI alla salute Il Ministero determina quali PROVE fare e come conservarli

Art. 8 Su ETICHETTE o altro va indicato:

- dati Sede (+ paese d'origine se extra-UE) + fabbricantee dell'importatore - nome del prodotto, contenuto (ml, peso o N° pezzi) all'atto del confezionamento - dicitura "best before...", non occorre se dura + di 30 mesi - dichiarazione quali/quant. (in ordine decrescente se > dell' 1%) di tutti i componenti (non, come avveniva finora, solo di quelli nominati nella presentazione, pubblicità o denominaz.) secondo una denominazione comune internazionale. - n° lotto

10 DIRETTORE TECNICO: Laurea il Chimica, Farmacia, CTF... . Per PRODURRE un cosmetico bisogna avvisare 30 gg prima Ministero e Regione dicendo:

Dati impresa, officina di produzione e Direttore Tecnico Descrizione dei locali Elenco sostanze usate

Successivamente il Ministero può fare ISPEZIONI quando vuole. La ASL può prelevare campioni quando vuole La DOCUMENTAZIONE va tenuta 3 anni.

Dal 1 gennaio 97 ci siamo (ma sarà vero?) adeguati ad una più recente direttiva UE, che garantisce il consumatore (spec. operatori del settore - parrucchieri...- e bambini) con + informazioni by etichetta o foglietti. Inoltre ogni cosmetico - ai fini della sicurezza - avrà un dossier , che le ditte dovranno tenere a disposizione delle autorità, contenente:

- composizione + specifiche (schede tecniche) materie prime e microbi - metodo di fabricaz. + valutazione della sicurezza e dati del responsabile - prove degli effetti

Inoltre sarà è vietata (dal 01/01/98) - per i cosmetici - la sperimentazione animale esistendo - per i cosmetici - alternative altrettanto efficaci x testare sicurezza ed efficacia

Lex 111/92 - recepipento Direttive UE - Alimenti destinati ad una alimentazione particolare

Art. 1 COSA SONO - sono alimenti destinati ad una alimentazione particolare, diversi dagli alimenti per uso corrente e destinati a particoari stati patologici o per lattanti e per i bambini della prima infanzia in buona salute.

Art. 3 Negli alimenti per uso CORRENTE è vietato usare la parola "dietetico" o altre espressioni fuorvianti che li facciano passare per alimenti tipo Art. 1

Art. 7 Il fabbricante deve INFORMARE il Ministero della commercializzazione di un prodotto alimentare particolare inviandogli l'ETICHETTA e dire se il prodotto è già in commercio in altri Stati e - se il Ministero vuole - documenti scientifichi che attestino i requisiti per stare nell'Art. 1. Se ci sono problemi il Ministero può ritirare dal commercio il prodotto o sequestrarlo, informando la UE.

8/ 10 La produzione e l'importazione devono essere AUTORIZZATI, come anche gli STABILIMENTI devono essere autorizzati, dopo adeguato soprallogo. Entro 3 mesi le imprese devono mandare al Ministero un campione rappresentativo del prodotto e tenerne altri pronti.

Sono utilizzate - oltre che per preparare altre forme farmaceutiche - anche come tali "costituite da un solo medicamento o da un mix di p. attivi e/o eccipienti (edulcoranti, aromatizzanti, effervescenti...)" (def. FU). Si ottengono generalmente per frantumazione, ma anche per cristallizzazione, sublimazione, precipitazione o spry-dryin'. L'eventuale sterilizzazione può venir effettuata con filtrazione sterilizzante a µ22.

Se la polvere non riesce a rispondere ai requisiti FU (UNIFORMITA' DI PESO O DI CONTENUTO PER LE FORME FARMACEUTICHE A DOSE UNICA) si ricorre alla granulazione, che dovrebbe far uso di sostanze compatibili tra loro - che non formino un eutettico, per esempio -. Se è necessario usare sostanze incompatibili sarà meglio granularle separatamente o microincapsulare uno dei due. I due granulati (ma ciò vale anche per due polveri) da riunire insieme per miscelarli e ripartirli dovrebbero avere forma e densità simili cosicchè non si abbia "demiscelazione".

Polveri per uso orale - multidose o monodose, effervescenti o no. OK (anche granulate) per farmaci che si assumono a dosi elevate (fino a 5g) e quando non conviene trasformarli in compresse o capsule (la polvere ha velocità maggiore di assorbimento). Vanno conservare proteggendole dall'umidità.

Polveri per la preparazione di liquidi per uso orale - multidose x soluz. estemporanee x via orale. Le etichette in questo particolare caso devono specificare come preparare la soluzione, come conservarla e per quanto..

Polveri per inalazione o insufflazione (polveri auricolari, nasali e per inalazione - def. supplemento '94 FU). Esempio: x asma bronchiale si inala polvere molto fine e dal veloce assorbimento. Sono allo studio anche per effetto sistemico.

Polveri per uso topico - con fnz. adsorbente, astringente, protettiva, cicatrizzante... . Le polveri per uso topico che andanno su pelle lesa devono essere sterili. Es: talco, caolino, amido e derivati.

Polveri per preparazioni iniettabili (polveri separata dall'acqua x preparaz. iniett.)

Subito prima dell'uso si mescola la polvere (sterile) e si forma la soluzione o in taluni casi una sospensione che dovrà essere uniforme (la sospensione rilascia infatti più lentamente il principio attivo in confronto alla soluzione). Sia la soluzione che la sospensione devono rispondere ai requisiti imposti alle preparazioni iniettabili. In particolare la soluzione sarà praticamente esente da particelle

Controlli previsti dalla FU per le polveri e altre forme farmaceutiche

¥ FINEZZA: quando c'è un solo numero esso indica il setaccio che lascia passare almeno il 97% della polvere. Se ci sono due numeri essi indicano rispettivamlente il setaccio che lascia passare al-meno il 95% e al-più il 40% della polvere.)

¥ GRANDEZZA: A - MICROSCOPIO. Si pesa e si sospende un campione di polvere in un agente disperdente nel quale essa sia insolubile. 10 µg della sospensione si inseriscono in una "camera di conteggio" e si contano le particelle. Non più di 20 possono essere > 25 µm, non più di 2 > di 50 e nessuna > 90.

GRANDEZZA: B - PERMEABILITA' AL GAS: Si prende una quantità determinata di polvere e la si comprime secondo le norme FU in una camera di compressione costituita da un cilindro (cella di compressione) e due pistoni, tutto FU. In un permeabilimetro FU di vetro si fa il vuoto (facendo salire il liquido fino al punto dovuto) e mettendo il liquido a "contatto" con l'atmosfera tramite la cella di compressione ovviamente privata dei cilindri e con la polvere pressata al suo interno che fa da "filtro". La permeabilità della polvere al gas si misura con il tempo che il liquido - "aspirando" nel permeabilimetro l'aria tramite la "compressa" scende fino ad una tacca voluta. Si può risalire all'area superficiale specifica della polvere il mq/g

¥ UNIFORMITA' DI PER LE DOSI FARMACEUTICHE A DOSE UNICA: Per le polveri a dose unitaria. Si calcola il peso di 20 unità scelte a caso. Al max. 2 unità possono al max. discostarsi del 10% (7.5% se il p. medio è 3 300 mg) dal peso medio, nessuna oltre il 20% (15%). Il tutto è identico (al massimo variano solo i valori degli scarti ammessi per polveri iniettabili, compresse, capsule, suppositori e ovuli).

¥ UNIFORMITA' DI CONTENUTO PER LE DOSI FARMACEUTICHE A DOSE UNICA: si applica quando il peso medio del p. attivo è < 2 mg o 2% (40 mg x polveri x uso parenterale). Si prendono 10 unità e si titola il p. attivo, si calcola la media e si calcolano i valori ±15% et ± 25% dal valore medio.

Per compresse, polveri e sospensioni x uso parenterale: se tutte le dosi rientrano nel ± 15%, OK se una esce dal ± 15% (ma non dal 25) misuro altre 20 unità: se NESSUNA esca dal ± 15%, => OK se una esce persino dal ± 25% devo eliminare il lotto!

Per capsule, polveri e granulati per uso orale, x suppositori e ovuli Come sopra, ma se una esce dal ±15 (non dal 25) nelle altre 20 altre due possono stare tra 15 e 25.

¥ MICROBI: per le polveri per uso orale si fanno le prove di "categoria 3", per le polveri ad uso topico che non richiedano sterilità si fanno le prove di "categoria 2", per le polveri x iniettabili e per le altre che richiedano sterilità si ha=> prove di "categoria 1".

"Agglomerati di granuli solidi (O.1 - 3 mm), scorrevoli e secchi preparati da polveri, contenenti uno o + p. attivi e accipienti" (def. FU). Il granulato è una forma farmaceutica (da sciogliersi in bicchier d'acqua, x es*) o un intermedio della preparazione di altre forme. Durate la granulazione una polvere (o mix di polveri) viene trasformata in un insieme di agglomerati (0,1 - 3 mm) scorrevoli e - voluminosi della polvere.

Scopi della granulazione sono: - aumentare la scorrevolezza e la densità apparente del prodotto - ridurrela tendenza di un materiale igroscopico ad ammassarsi - migliorare comprimibilità x fare compresse - migliorare la distribuzione del p. attivo nella miscela di ex-polveri impedendo de-miscelazione - ridurre polvere vagante nell'ambiente produttivo - modificare la velocità di rilascio del p. attivo

Si può granulare "a secco": si macina il p. attivo e lo si miscela agli eccipienti si comprime una prima volta in grosse tavolette si frantumano opportunamente per ottenere il granulato

(x compresse: si aggiungono disgreganti, lubrigicanti...) e si comprime

Si può granulare "ad umido" (bassina, gr. rapido, a letto fluido, flash e turbo granulazione...) si macina il p. attivo e lo si miscela agli eccipienti si impasta la miscela con la soluzione legante si creano i granuli (ad esempio by granulazione della massa umida attraverso reti) e poi si essicano e si calibrano

(x compresse: si aggiungono disgreganti, lubrigicanti...) e si comprime

Si può granulare "per fusione"

Un granulato può restare tale oppure originare una capsula (prima di incapsularlo volendo lo si può rivestire) o una compressa (dopo averlo compresso volendo si può rivestire). Capsule e compresse possono originare anche da polvere, senza passare per il granulato.

Granulati per uso orale: a dose multipla o singola. Somministrati con acqua, ingoiati o masticati. Saggi: uniformità di peso + SAGGIO DEL TEMPO DI DISAGGREGAZIONE: In 100 ml et altre condizioni FU, tempo max. 1/2 h

Granulati effervescenti: a dose multipla o singola contenenti sostanze acide che reagendo con l'acqua liberano anidride carbonica. Saggi: uniformità di peso + SAGGIO DEL TEMPO DI DISAGGREGAZIONE: In 200 ml et altre condizioni FU, tempo max. 5 min.

Granulati per la preparazione di liquidi per uso orale: multidose x soluz. estemporanee x os... come x polveri.

Granulati rivestiti: da resine, gomme, zuccheri, coloranti... Per questi granulati si usa il saggio di DISAGGREGAZIONE PER LE COMPRESSE E LE CAPSULE (nel cestello con 6 tubi... tempo 1 h a pH 7 o se non si sciolgono si rifà e devono disaggregarsi entro 1 h in HCl 0.1 N).

Granulati gastro-resistenti: ma che si sciolgono nell'intestino; by x es. cellulosa acetoftalato. Per questi granulati si usa il saggio di DISAGGREGAZIONE PER LE CAPSULE (nel cestello con 6 tubi... Dopo 2h in HCl 0.1 N devono essere intregri, poi dutante la terza ora (a pH 6.8) devono disaggregarsi!)

Granulati a rilascio controllato: rivestiti oppure no. Solito saggio uniformità di peso.

Per granulare serve:

¥ p. attivo (il quale quasi mai stà bene solo, di solito necessi degli eccipienti) ¥ eccipienti (stabili, economici, approvati FU) che danno al granulato le caratteristiche volute:

- diluenti : diluiscono il p. attivo quando questo sia da dosare in bassa quantità: si può "lavorare" così con volumi adeguati di p. attivo "diluito". Sono un eccipiente molto importante perchè spesso presente in alta % nella compressa, e quindi ne influenzano le caratteristiche (see tab. 65 ftc.).

Calcio solfato bi-idrato o "terra alva": polvere idrofoba e nemmeno igroscopica, lipofila, di basso costo e compatibile quasi con tutto.

Calcio fosfato bi-basico: polvere idrofoba e nemmeno igroscopica, lipofila, di medio costo, è parzialmente solubile in soluzioni acquose acide, è OK per la compressione diretta (insieme al sorbitolo) e fa anche da lubrificante.

Calcio carbonato: polvere idrofoba e nemmeno igroscopica, di basso costo, in presenza di liquidi dà granuli e poi compresse duri, nella granulazione ad umido non è usato. E'presente in molti composti antiacido insieme ad amido e cellulosa microcristallina (Avicel PH 101 o 102)

Avicel: migliora legami e comprimibilità nella granulazione ad umido, riducendo anche il capping e la friabilità delle compresse. E' più costoso di amido e lattosio, è igroscopico e questo per le compresse che ne contengono in alta % può essere un problema (=> < durezza compresse)

Lattosio: zucchero riducente (reagisce con le ammine), economici e idrfilo: è l'eccipiente più usato (isomero beta anidro o isomero alfa monoidrato col suo 5% di acqua di cristallizzazione, che avviene dal siero del latte). La forma alfa (polvere impalpabile da 38 a 75µ) è più usata, specialmente in versione micronizzata che permette una > velocità di rilascio del farmaco o in versione spry-dryin' usata nei casi di compressione diretta (garantisce ottima scorrevolezza).

Saccarosio: , disponibile commercialmente in polvereo o granulati (quello che all'80% passa nel setaccio da 45µ è molto usato nella granulazione ad umido, ma con + 3% di amido per diminuire la durezza dei granuli). Fa anche da legante (in soluzione): – [ ] danno – durezza alle compresse e (sempre in soluzione) da substrato per coloranti solubili.

Mannitolo: polvere cristallina bianca, inodore. Quando si scioglie in bocca dà sensazione di freschezza grazie alla sua entalpia di solvatazione che è negativa; OK per compresse da tenere in bocca e/o da masticare. Da granulato più tenero rispetto al saccarosio, ma è costoso e necessita di > % di lubrificante in confronto agli altri diluenti.

Sorbitolo: tra le sue varie forme polimorfe la forma gamma è la più stabile. Viene usato nei casi di compressione diretta insieme al fosfato di calcio. OK x compresse masticabili, è igroscopico.

Amido: tuttofare, diluente/ disgregante/ legante: si prepara a caldo, sottoforma di salda d'amido, dà compresse di veloce disgregazione(tab. 64).

- edulcoranti artificiali: servono, aggiunti in piccole dosi, a potenziare il sapore dolce degli edulcoranti naturali. Hanno potere dolcificante molto elevato (saccarina, aspartame) e quindi "a parità di dolcezza" occupano meno spazio del saccarosio, che poi facilita la carie e non va bene per i diabetici. (vedasi ftc. con elenco edulcoranti). Esiste poi - tra i dolcificanti naturali, oltre il saccarosio - il sorbitolo, solubile e stabile in acqua, ma dolcificante la metà del saccarosio!

-aromatizzanti : (OK anche per soluzioni) coprono odori sgradevoli. Si usano di solito olî essenziali di piante (arancio, eucalipto, limone, mandarino, menta), ma anche estratti, tinture e succhi liofilizzati e aromi sintetici (etilvanillina).

Gli olî essenziali vengono incorporati di solito sottoforma di polveri atomizzate (+ stabili dell'olio come tale) nei granuli in formazione con il metodo della microincapsulazione. Un metodo per incorporare più olio è quello di usare come vettore dell'aroma un supporto inerte (es: gel di silice) con sù adsorbito l'aroma: si riesce ad aggiungere così al granulo una quantità di aroma molto più elevata in confronto alla microincapsulazione e il tutto mantiene una migliore fragranza in quanto - a differenza della polvere atomizzata per microincapsulazione - NON si usa calore nella preparazione dell'adsorbito.

-coloranti: usati per motivi estetici ma anche pratici (+ facile determinazione di diversi granulati). Si usano - a senconda dei casi - sali idrosolubili colorati (aggiunti al liquido che serve per granulare) o colori idrosolubili adsorbiti su Al ossido => divengono NON più idrosolubili (vengono miscelati a secco con i componeti della granulazione) ma più resistenti alla luce. Ultimamente si tende ad accontentarsi di pochi ossidi di Al ma universalmente riconosciuti sicuri ed accettati.

Nel caso di colori "non-colori": lattosio, amido, cellulosa microcristallina danno bianco. "Diluenti" inorganici (fosfato di calcio, talco...) danno grigio. Alte % di stearati o PEG (polietilenglicole) danno lucentezza.

- leganti: secchi o in soluzione, sono aggiunti durante la granulazione ad umido, aumentano la coesione delle particelle nei granuli e tra i granuli stessi per fare magari compresse. OK x rilascio controllato o per compresse da sciogliersi lentamente in bocca: vari leganti infatti a contatto con la saliva formano uno strato idrato attraverso il quale il farmaco diffonde lentamente, es: metiltestosterone. Possono essere zuccheri semplici o polimeri naturali (amidi, gommma acacia, gomma adragante, gelatina) o sintetici (PVP, metiletilcellulosa, idrossipropilcellulosa, PEG 6000: bianco, legante a secco)

metilcellulosa: dà granulati ben comprimibili e compresse che non induriscono al passare del tempo. E' il miglior legante tra quelli solubili.

Gelatina: si idrata con acqua fredda e poi si scalda e si usa la soluzione calda, dà compresse dure.

Amido (come salda è legante): vedi, come amido, diluenti e antiaderenti.

Saccarosio: vedi diluenti

PVP: solubile in acqua e alcool => in alcool etanolo anidro è OK come legante per granulati effervescenti, dà compresse che non induriscono al passare del tempo.

PVA: polivinil alcooli, polimeri idofili a varie densità, danno granuli teneri.

- disgreganti (reticolato di Na+-carbossimetilcellulosa ...): sostanze idrofile che disgregano il granulo o la compressa - fatta comprimento granuli - quanto viene a contatto con liquidi (bicchier d'acqua, succhi gastrici....). Si libera più facilmente così il p. attivo: OK x rilascio immediato del p. attivo. I disgreganti vengono aggiunti alla miscela da granulare oppure ai granuli pronti prima della loro compressione a...compressa. (vedi tab. 67)

[ quanto detto sopra per gli eccipienti vale anche per gli eccipienti per compresse: in effetti le compresse - come accennato - derivano dai granulati stessi! Inoltre per quanto riguarda la preparazione delle compresse si fa uso anche di:]

- lubrificanti: riducono gli attriti tra il granulato da comprimere e le pareti della macchina comprimitrice, facilitando poi l'espulsione della compressa dalla camera di compressione e riducendo l'usura dei punzoni. I lubrificanti si aggiungono prima della compressione. Ce ne sono di idrofobi (molto lubrificanti ma possono diminuire la velocità di disgregazione/ dissoluzone della compressa, vedi tab. 68 e 70: i primi 4 sono the best, segue il talco - che è anche antiaderente) e di idrofili (OK x compresse che saranno da solubilizzare in un bicchier d'acqua: danno un veloce rilascio del p. attivo). Vengono usati per esempio nei granulati effervescenti* che sono poco scorrevoli. Es: stearati o PEG 8000 micronizzato.

- glidanti: si interpongono tra le particelle determinando una diminuzione delle frizioni interparticellari, inoltre rendono meno irregolare e più rotondeggiante la superficie delle particelle (fig. 73, tab. 69).

- antiaderenti: talco (anche lubrificante), amido (anche legante e diluente) et al. Gli antiaderenti diminuiscono le proprietà adesive di vari eccipienti verso i macchinari. Sono simili ai lubrificanti.

- bagnanti: (esteri di acidi grassi col sorbitano = SPAN, poliossietilen derivati degli SPAN = TWEEN) aumentano la bagnabilità delle polveri idrofobe, abbassano la tensione interfacciale fra la superficie solida della compressa ed il liquido g.-int. consentendo una più rapida disgregazione e dissoluzione della compressa.

* alcuni granulati, opportunamente modificati, risultano insolubili nella cavità orale ma solubili nello stomaco: questo è un modo per mascherare il gusto sgradevole. I granulati possono stare in buste singole o barattoli o in tappi di flaconi contenenti acqua: si schiaccia il tappo e si miscela. + vedi tab. 54: eccipienti per polveri

* Granulati effervescenti: l'acqua (poca) necessaria alla granulazione è l'acqua di cristallizzazione del componenti stessi, "richiamata fuori" somministrando un pò di calore durante la granulazione (non posso bagnare "allegramente" durante la granulazione se nò svilupperei e perderei l'effervescenza). In alternativa uso, per bagnare, solventi non acquosi come l'etanolo anidro. Poi essico e se voglio compresse comprimo.

Un'altra alternativa è granulare ed essicare separatamente i componenti acidi da quelli basici, unendoli sono quando sono privi di acqua e umidità. Tutta la preparazione di granulati/ compresse effervescentiva fatta in ambienti con umidità controllata. Infine nel tappo del contenitore del granulato posso mettere un essicante, se il granulato darà orifine a compresse le sigillerò una ad una in alluminio.

Componenti Acidi per mix effervescente:

- ac. citrico idrosolubile, igroscopico, economico, venduto come granulato o polvere - ac. tartarico idrosolubile, igroscopico - ac. malico idrosolubile, igroscopico, aspro - ac. fumarico idrosolubile poco

Componenti Basici per mix effervescente:

- bi/carbonato di Na economico, venduto in diverse misure - bi/carbonato di K più costoso, necessario se NON dev'esserci Na nella preparazione - carbonato di lisina se non devono esserci carbonati di metalli alcalini (Na, K)

Meccanismi di legame nelle particelle: vedi Vojnovich

Controlli sul granulato:

¥ sup. specifica e granulometria by setacci con fori di ø appropriato. E' OK una "campana stretta" come dimensioni con un pò di "fino" (e di umidità!) che dà > contatti in fase di compressione. ¥ friabilità, porosità, scorrevolezza, densità (volume al versamento e dopo scuotimento) ¥ % di p. attivo

La microincapsulazione consiste nel rivestire piccole (da 1 a 1000 µ) particelle solide o liquide con una membrana continua gelatinosa o polimerica. La microincapsulazione serve a "trasformare" liquidi in pseudo-solidi, riducendone la volatilità o la capacità di irritare, mascherandone il sapore o la o proteggendole dall'esterno o da sostanze incompatibili.

Una volta che la microcapsula è stata assunta dall'organismo la sua membrana si dissolve e il p. attivo diffonde normalmente. Le microcapsule rientrano molte delle forme farmaceutiche (anche iniettabili!).

Si usano - per la microincapsulazione - vari polimeri (vedi coacervazione). La microincapsulazione si fa tramite:

bassina - è una mini-betoniera in cui si pongono piccoli nuclei (granuli...) su cui si spruzza il polimero e si fa evaporare il solvente.

copertura in letto fluido - si parte con una soluzione di monomeri e si fa polimerizzare chimicamente

essicamento a spruzzo - l'uggello spruzza il polimero ed il p. attivo atomizzandoli. L'aria calda fa evaporare il solvente e crea le sferette.

congelamento a spruzzo - si sioglie nella cera un p. attivo e si creano le sferette con un getto d'aria calda.

coacervazione - si svolge in un solvente organico che poi evapora. Il polimero dev'essere solubile nel solvente mentre il p. attivo può anche non essere solubile. Man mano che il solvente evapora il polimero copre il p. attivo.

Materiali ricoprenti: - polimeri idrosolubili (gelatina, carbossi-/ idrossi- metilcellulosa, PVP, PVA, PEG) - polim. NON idrosol. (siliconi, cellulosa acetato...)

- polim. enterosolubili (cellulosa acetoftalato...) - grassi e cere (paraffina solida, c. d'api, ac. palmitico, laurico + loro alcooli ed esteri col glicerolo)

I polimeri possono anche essere "co-polimeri" dati da un mix di due diversi polimeri, in questo modo è possibile ottenere e modificare idrofilia, densità e altre caratteristiche (velocità di dissoluzione in acqua ecc.)

Coacervazione: il processo è diviso in 3 fasi sotto continua agitazione:

- formazione di 3 fasi immiscibili: veicolo (paraffina) p. attivo (emulsionato o sospeso) polimero (che farà da membrana)

- adsorbimento del polimero in fase liquida all'interfaccia tra p. attivo e veicolo. La copertura inizia e continua solo se corrisponde ad una diminuzione dell'energia libera interfacciale

- solidificazione della membrana Metodi di coacervazione:

- evaporazione del solvente - variazione della temperatura: si sfrutta la diversa solubilità del polimero a diverse temperature per generare la microincapsulazione si raffredda e si diminuisce la solubilità.

- aggiunta di un polimero incompatibile con quello che darà la membrana (es: etilcellulosa + polibutadiene)

- aggiunta di un "non-solvente": alla soluzione di polimero si aggiunge un liquido in cui il polimero è insolubile.

Una volta realizzata la microincapsulazione bisogna caratterizzare le particelle. In particolare è necessario sapere quanto p. attivo è stato incapsulato: si sciolgono le microcapsule in un solvente adatto a sciogliere il p. attivo e si misura. Inoltre si può misurare la solubilità delle microcapsule a 37°C prima a pH gastrico e poi a pH intestinale (Diffutest).

L'analisi più caratterizzante dell'interazione farmaco-polimero è la DSC: se non c'è picco = non c'è punto di fusione. Linea "retta" = forma del solido amorfa, =>+ solubile. Se è cristallino il solido posso analizzarlo ai raggi x.

Dispersione solida

E' una tecnica che permette la co-precipitazione (legame fisico) tra p. attivo e polimero, una volta che il solvente che li scioglieva entrambi se ne è andato (x es. by rotavapor).

Il dissolutore FU: dissolutore, si tratta di un apparecchio da usare con diversi liquidi tampone a seconda delle condizioni che vogliamo riprodurre, nei quali si siocglie la preparazione della quale vogliamo vedere la dissoluzione del p. attivo. Il dissolutore è fatto in modo che la soluzione non venga saturata ma ci si trovi sempre in "sink condition"Dopo che diversi campioni sono stati lasciati nel dissolutore per i tempi dovuti si analizza il liquido filtrato (by UV, se per esempio la sostanza assorbe lì) e si può costruire una curva confrontabile con quella data da soluzioni a [ ] nota e desiderata.

Sono preparazioni solide contenenti dosi singole di una o più p. attivi. Vengono preparate - come dice il nome - per compressione per esempio di granulati (che abbiano proprietà fisiche e meccaniche ben precise: granulometria e scorrevolezza talida consentire un riempimento rapido e preciso della camera di compressione, inoltre le particelle devono essere capaci di agglomerarsi per restare saldamente unite tra loro dopo la compressione, ma anche devono consentire lo sfaldamento della compressa quando essa si trovi nel tratto g.-int.).

Le compresse sono OK x os (vanno degluitite intere o masticate o ciucciate...), innesto sottocutaneo, via vaginale, o per uso esterno (sciolte in acqua possono renderla disinteffante). Solitamente le compresse sono lisce, circolari o ovali, piatte o convesse. Quelle che sciolte in acqua la rendono disinfettante di solito sono triangolari. Spesso le pastiglie recano il marchio del fabbricante, sono larghe 6-14 mm e pesano 0,1-0,8 gr.

Vantaggi: facilità di somministrazione, facilità di fabbricazione, confezionamento, stoccaggio, distribuzione, possibilità di mascherare il sapore sgradevole di alcuni principî attivi, accuratezza del dosaggio;controlli per tutte le compresse:

SAGGIO PER L'UNIFORMITA' DI PESO O DI CONTENUTO DI P. ATTIVO PER LE FORME FARMACEUTICHE A DOSE UNICA (vedi prima).

Caratteristiche: la compressa dev'essere sufficientemente resistente all'abrasion; controlli: FRIABILITA' e DUREZZA, per poter sopportare le successive lavorazioni, confezionamento e trasporto. Inoltre deve permettere - disgregandosi - la liberazione del p. attivo che poi si scioglierà:controlli:

SAGGIO DEL TEMPO DI DISAGGREGAZIONE DELLE COMPRESSE E DELLE CAPSULE: t. necessario alla compressa (o capsula) per sfaldarsi in frammenti, a 37°C. Si usa l'apparecchio con cestello a 6 tubi - uno per compressa - con tappo opportunamente forato, immerso in un bagno termostatato a 37°C e dotato di un meccanismo che muove il cestello, il tutto secondo norme FU. Alla fine del tempo previsto non devono rimanere resifui solidi, sono tollerati residui molli e impalpabili o residui dell'eventuale rivestimento delle compresse.

SAGGIO DI SISSOLUZIONE IN VITRO DEI P. ATTIVI DELLE COMPRESSE E DELLE CAPSULE: si determina la velocità di dissoluzione, in un mezzo liquido appropriato, dei p. attivi si compresse o capsule. Ciò si fa prelevando dal liquido di dissoluzione, tutto secondo norme FU, campioni che poi vengono analizzati opportunamente. La dissoluzione può essere fatta con il:

"metodo dell'agitatore a paletta" e campione sul fondo, il tutto in bagno termostatato "metodo del cestello rotante" e campione nel cestello, il tutto in bagno termostatato "metodo a flusso continuo a circuito chiuso o aperto" in bagno termostatato

Le singone monografie poi spiegano nei minimi particolari quali apparecchi segliere e come fare la prova e come prelevare i campioni, analizzarli e interpretarli. In generale, comuqnue, dato il valore Q (quantità di p. attivo disciolta specificata per ogni monografia) si opera il campionamento in 3 stradî (S1 = 6, S2 = 6, S3 = 12 prelievi ed essi devono rispondere a certi valori: media 3 Q e nessun singolo prelievo * Q - 15%).

Infine - al passare del tempo - le compresse devono mantenere inalterate le loro caratteristiche (studî di STABILITA'del prodotto finito).

Progettazione di una compressa

- scelta eccipienti - identificazione metodo di preparazione - messa a punto dei metodi analitici

- produzione di un piccolo lotto di compresse - caratterizzazioni tecnologiche delle compresse - saggi in vitro e in vivo - saggi di stabilità accelerata - messa a punto del metodo di fabbricazione industriale

Negli studî pre-formulativi di una compressa è importante conoscere, del p.attivo:

- stabilità del farmaco allo stato solido e in soluzione

- proprietà fisico-meccaniche (dimensioni delle particelle, densità, forma, comprimibilità, p.d.fusione, odore, sapore, colore) e chimico-fisiche (solubilità in – solventi e – pH ...)

- identificazione del sito ottimale di liberazione del p. attivo lungo il tratto g-int. + verificare possibilità che il p. attivo irriti la mucosa gastrica (=> OK rivestimento g. resistente compressa)

- test di DISSOLUZIONE. Spesso la dissoluzione della compressa è il fattore limitante l'assorbimento del p. attivo (la dissoluzione può essere rallentata dall'uso di "lubrificanti idrofobi" usati spesso nelle compresse contenti p. attivi idrofobi e quindi poco solubili e poco biodisponibili!) La dissoluzioe può essere accelerata micronizzando il p. attivo o aggiungendo agenti bagnanti o altro.

i punti (-) precedenti andranno "ripetuti" con p. attivo + eccipiente (per ogni eccipiente)

Tra i vari eccipienti si sceglierà quello che darà i migliori risultati: in particolare c'è da considerare non solo la compatibilità tra p. attivo ed eccipente/i (ivi considerato anche l'eventuale materiale che ricopre la compressa) come tali, ma anche in condizioni di "compressione" come si verifica all'interno di una compressa. Si studia il problema della compatibilità/ stabilità tramite una D.S.C. di miscele a – % (la miscela più importante in particolare è quella p. attivo : eccipiente = 1 : 1, anche se non si userà poi questo rapporto esso è quello che dà la > probabilità di "reazione" tra le due sostanze).

Fabbricazione delle compresse: granulazione ad umido o a secco, compressione diretta (tab. 74/ 75)

Tipi di compresse presenti in FU:

¥ Semplici: a strato unico o multiplo con farmaci separati. Eventuali eccipienti non influenzano la liberazione del p. attivo. Saggi: uniformità di peso (vedi prima) e tempo di disaggregazione (nel contenitore con 6 tubi, tempo di disaggregazione: 15 min. in acqua)

¥ Effervescenti, si ottengono per compressione di un granulato effervescente. Saggi: uniformità di peso e tempo di disaggregazione. Vanno conservate al riparo dall'umidità.

¥ Gastro-resistenti: sono - per esempio - rivestite di cellulosa acetofosfato, gastro-resistente. Saggi: tempo di disagreggazione. Nel cestello dopo 2 h in HCl 0.1 nessuna dev'essere disgregata, dopo una successiva ora a pH 6.8 tutte.

¥ a Rilascio controllato, by uno speciale rivestimento. Saggio uniformità di peso.

¥ Boccali: da sciogliere in bocca senza inghiottirle (az. locale e/o bypass di stomaco e first-pass epatico) o sotto la lingua (assorbimento veloce del p. attivo; OK diluente mannitolo. Es: nitroglicerina compresse per compressione diretta [OK diluente lattosio]). E' opportuno che queste compresse non contengano eccipienti che stimolino la salivazione, se nò si stimola anche la deglutizione! . Saggio uniformità di peso.

¥ Masticabili: evitano ilproblema della deglutizione, usano aromatizzanti e dolcificanti. Si usa solitamente la granulazione ad umido in quanto in questo caso l'agente legante che si usa ha anche il compito di ricoprire le particelle di farmaco e quindi di mascherarne il sapore. Se ciò non è sufficiente si fa la microincapsulazione del farmaco o lo si adsorbe allo stato solido su un substrato tipo gel di silice che lo trattiene fionchè è in contatto con la saliva e poi lo rilascia nello stomaco.

¥ per Impianti Sottocutanei. Impianti (def. FU): "preparazioni solide sterili di dimensio appropriate per essere impiantate, devono assicurare la liberazione del farmaco per un periodo prolungato" (da 1 mese a 1 anno). Sono cilindriche e lunghe fino a 8 mm. Hanno, ma non sempre, un polimero esterno che racchiude il p. attivo. Il testosterone compresso è poco solubile così auto-limita la propria dissoluzione. I progestinici hanno invece (es: norplant) un polimero siliconico, non biodegradabile. Farmaci più moderni hanno polimeri di acido glicolico o polilattico, biodegradabili.

¥ Rivestite, da uno o più strati di sostanze diverse. Il rivestimento può servire per: mascherare odori, colori o sapori, proteggere l'interno della compressa, renderla più resistente o agevolare la deglutizione. Inoltre rivestimenti "a scatole cinesi" possono ricoprire e separare diversi p. attivi incompatibili. Saggi: tempo di disaggregazione (1h in acqua o se no in HCl 0.1 N)

a) rivestimento di zucchero o confettatura: copertura di saccarosio. Avviene in bassine. Fasi:

- applicazione pellicola isolante dall'umidità e dall'acqua dei successivi trattamenti: bagno le compresse con soluz. alcooliche al 20/30 % di polimeri naturali o sintetici (gomma lacca, PoliVinilAcetoftalato, cellulosaAcetoftalato, metacrilato, zelina: proteine alcoolsolubili from cereali).

- applicazione strati di copertura (vedi ftc. per esempio di formulazioni per strati di copertura) piuttosto spessi: raddoppia il peso totale della compressa e diviene più sferica. Si usano sospensioni di materiale e aria calda per asciugarle. - lisciatura, by sciroppo al 70% di saccarosio: leviga e riempie la superficie - colorazione, by applicazioni di soluzioni zuccherine contenenti il colorante - lucidatura, by soluzione calda di cere in solvente volatile in bassina di stoffa

b) rivestimento a secco o "per compressione", si una quando non possono usarsi liquidi. Costoso.

c) rivestimento sottile (< 100µ) anche detto filmogeno : deposizione uniforme di una membrana polimerica: si bagnano le compresse, in movimento, con una soluzione atomizzata di un polimero filmogeno + additivi varî. (+ tab. 85) Fasi:

- si atomizza sulla compressa la soluzione fino a formare un film dello spessore voluto - si essica con aria.

Inconvenienti del polimero filmogeno possono essere:

¥ picking o sfaldatura + anche sbucciatura + anche sovrabagnatura: se si aggiunge troppa soluzione filmogena ess unirà diverse compresse che poi rotolando si romperanno

¥ colorazione non uniforme: non omogenea dispersione dei colori o migrazione di colori solubili ¥ cracking o incrinatura: durante l'essicamento forze interne possono criccare il film

Materiali di rivestimento per compresse (Il rivestimento può avvenire in bassine, letto fluido, a secco o in wurster (piccole quantità)).

Solvente: scioglie il polimero filmogeno e gli altri componenti della formulazione. Es: acqua, etanolo, cloroformio, acetone, Cl di metilene... . La scelta dipende dal tipo di polimero e da altri fattori (viscosità soluzione, rapidità di essicamento, costo, impatto ambientale...). Di solito si usa acqua o miscele idrosolubili, fatta eccezione per farmaci sensibili all'idrolisi o idrofobi.

Plastificanti: rendono il film di rivestimento più resistente. Ce ne sono di idrosolubili (glicerina, PEG...) o liposolubili (olî, esteri ac. ftalico...). Sono dall'1 al 50% del peso del film.

Coloranti: lacche e ossidi

Opacizzanti: biossido di Ti, Mg carbonato o ossido, gel di silice. Rendono il film opaco. + tab. 7.2 (dolcificanti, aromatizzanti...)

Polimero filmogeno: dovrebbe essere capace di formare un film con buone proprietà meccaniche (resistenza, protettività...), chimico-fisiche (compatibilità con gli altri componenti), farmacologiche (solubilità, stabilità alla conservazione...), organolettiche.

Agenti filmogeni gastro-solubili:

¥ idrossi propil metil cellulosa (HPMC) Idro & lipo solubile... ad ogni pH! => ottimo per rivestimenti (viscosità disponibile in vari gradi, flessibile, omogeneo, resistente a luce, aria...).

¥ idrossi propil cellulosa (HPC) come sopra ma meno solubile e + appiccicosa

¥ metil idrossi etil cellulosa (MHEC) simile alla HPMC ma meno solubile

¥ poli vinil pirrolidone (PVP) Idro & lipo solubile ad ogni pH, ma appiccicoso e igroscopico

¥ poli etilen glicole (PEG) NON liposolubile, fragile e appiccicosoI

¥ Na carbossi metil cellulosa (NaCMC) Idro & lipo solubile ad ogni pH, ma igroscopico

Agenti filmogeni gastro-resistenti:

¥ cellulosa aceto ftalato (C AP) si scioglie a pH > 6, ma da solo il suo film è fragile e non impermeabile. Se sottoposto a calore o umidità perde le caratteristiche di g-resistenza.

¥ poli vinil aceto ftalato (PV AP) come sopra ma + resistente a temp. e umidità. Si scioglie a pH più basso della CAP

¥ idrossi pripil metil cellulosa ftalato (HPM CP) simile ai precendenti. Si scioglie a pH ancòra più basso della PV AP (circa 5).

¥ copolimero metil metacrilato + ac. metacrilico: insolubili in acqua e a pH acido. il pH al quale si sciolgono può essere variato a seconda delle % dei polimeri.

Controlli tecnologici per le compresse

quelli nominati prima + è utile

- DUREZZA (forza necessaria a rompere la compressa) - FRIABILITA' (perdita % di peso dopo rotazione e sballottamenti varî FU: dev'essere < 2%). - Stabilità della compressa al passare del tempo in diverse condizioni, si valutano poi di essa varî parametri.

Def. FU: preparazioni solide costituite da un involucro (detto anch'esso capsula!) duro o molle di gelatina*** [+ ecc ] di forma e capacità variabile, contenente variabili quantità di farmaco. Di solito vanno x os*, con breve tempo di disaggregazione, ma possono essere anche date per altre vie.

* le capsule x os la FU le divide in: rigide (anche dette opercoli). Cilindriche, vendute in varie misure (000 = 1.37 ml => 5 = 0.13 ml) molli, per contenere farmaci lipofili liquidi o soluzioni di farmaco in veicolo oleoso, ma anche prodotti pastosi in eccipiente lipofilo. Le capsule molli se tonde sono dette perle. gastro-resistenti a rilascio controllato [ + ecc ]:

plastificanti: glicerina, più ce n'è più la capsula è molle coloranti: by FU OK anidride solforosa * 200 ppm diluenti: amido, lattosio, avicel lubrificanti: talco, Mg stearato bagnanti: tween, Na laurilsolfato coloranti, opacizzanti, aromatizzanti

*** gelatina = collagene parzialmente idrolizzato di pelle o grasso di suini (idrolisi acida, gelatina A) o di vitelli (idrolisi basica, gelatina B). Gelatine A & B hanno diversa viscosità, punto isoelettrico e potere gelificante. Le gelatine non sono tossiche, sono idrosolubili a 37°C ma non a t. ambiente, sono in commercio come gel essicato o in scaglie o polvere, giallognolo. La gelatina sotto pH 2.5 subisce rottura per idrolisi acida, sopra pH 7.5 tende ad indurirsi e a rompersi (questo vale spec. per le capsule molli).

Saggi per gelatina:

¥ ricerca conservanti antimicrobici e anidride solforosa ¥ ricerca metalli pesanti e contaminazione microbica ¥ potere gelificante. La definizione di potere gelificante secondo la FU si esprime in grammi: peso in g (circa 150 - 250 g) capace - applicatao ad un pistone di ø 12,7 mm - di provocare una depressione profonda 4 mm in un gel portato a 10°C per 18 ore e la cui [ ] in gelatina è 66.7 g/Kg.

Fabbricazione delle capsule rigide: Si prepara a caldo la soluzione di gelatina - soluzione che poi viene degasata - e alla quale si aggiungono gli altri componenti (glicerina, coloranti...). In questa soluzione si immergono i cilindri cavi che poi vengono sollevati, ruotati per distribuire la gelatina (spessore 0.2 mm) e raffreddati ad aria => si forma un gel solido che poi viene essicato (15% di umidità all'uscita dalla fabbrica).

Fabbricazione delle capsule molli: Si prepara a caldo la soluzione acquosa di conervanti + glicerina e poi si aggiunge la gelatina, a 70°C sotto agitazione. Infine si sciolgono gli altri eventuali componenti. Vedi fig. 11, macchina Scherer per capsule molli.

Saggi per le capsule (tutte):

¥ Uniformità di peso (vedi prima) ¥ Tempo di disaggregazione (vedi prima)

Un medicamento è stabile quando - entro un certo tempo e in certe condizioni adatte - le sue proprietà essenziali (% p. attivo, carica batterica, pH, colore...) non cambiano o cambiano entro certi limiti, indicati in ogni monografia (almeno quello riguardanti il titolo in p. attivo).

I farmaci e le loro forme di dosaggio presentano spesso instabilità ch-fisica e come conseguenza si ha una diminuziuone dell'attività o formazione di prodotti tossici. A prevenire questo problema c'è la data di scadenza (sulla confezione, oltre a quella di fabbricazione) che è calcolata in base all'instabilità del preparato + ci possono essere prescrizioni e impiego di determinate condizioni: "luogo fresco e asciutto...") + si può talvolta usare il "sovraddosaggio" nella confezione.

Fattori di instabilità:

¥ idrolisi (di esteri, ammidi) acida o basica. E'favorita da acqua o umidità e dalla solubilità del p. attivo. Si contrasta con protezioni dall'umidità, atm. controllata. Nei preparati acquosi si cerca il pH che dia minima velocità d'idrolisi, ma può essere che esso NON sia il pH ideale per la solubilità e l'assorbimento del p. attivo! Altri metodi di protezione dall'idrolisi sono:

- preparare (lo fa il paziente) giusto prima dell'assunzione la soluz. o sospensione premendo sul tappo che contiene la polvere e facendola cadere nel solvente sottostante

- usare molecole insolubili (es: clorotiazide invece del suo sale di Na, facilmente idrolizzato)

- usare come protezioni ingombri sterici Vs idrolisi (caffeina che protegge la benzocaina)

Esempio (anche se non credo che c'entri l'idrolisi!): la pilocarpina, farmaco oftalmico base debole, B, ha attività max in vitro in ambiente acido (BH+) ma per motivi di assorbimento in vivo va meglio a pH basico (B). Si sceglie quindi un pH di compromesso.

¥ ossidazione (perdita di e-; subita da alcooli, aldeidi, fenoli, ammine). Nei grassi di olî l'ox. causa irrancidimento. Si può limitare sostituendo l'O2 con N2 o CO2, controllando il pH o aggiungendo antiossidanti quali acido ascorbico o tocoferoli: AH (che cedono un e- singolo, o H., al radicale libero R. generando così un composto stabile: è quindi l'antiossidante che diviene lui stesso un radicale libero A. ma che tende a dimerizzare facilmente ad A-A).

R. + AH => RH + A. ¥ degradazione fotochimica (subita da sostanze fotosensibili come le vitamine A, D e il prednisonole). La produzione di farmaci fotosensibili viene effettuata al riparo dalla luce.

¥ degradazione termica (subita da sostanze termosensibili come sieri, vaccini, derivati delle penicilline). La conservazione di farmaci termosensibili viene a bassa temperatura.

+ vedi ftc. della FU su stabilità medicamenti + monografie antiossidanti

E' influenzata da agenti esterni (ossigeno, luce, temperatura, batteri*, lieviti* e muffe*) o interni (impurezze incorporate durante la fabbricazione: a causa di materie prime impure, del tipo di lavorazione, del personale.

Una corretta conservazione viene facilitata dai appropriati: conservanti (necessari spec. nei contenutori multidose), confezionamento (alcuni materiali polimerici possono adsorbire chimicamente o fisicamente i conservanti da un farmaco liquido!) e codizioni esterne (temperatura, umidità...).

* La presenza di microorganismi può arrecare danni al paziente e/o degradare il farmaco (modificandone le caratteristiche organolettiche, diminuendone l'attività, formando sostanze tossiche). In un terreno di coltura dal quale non vengano allontanati i prodotti del metabolismo, se ci sono pH, Temp. e altre condizioni favorevoli, lo sviluppo dei microorganismi consterà di 4 fasi:

- latenza - crescita logaritmica - fase stazionaria - declino logaritmico (fig. 15 - 2)

I conservanti (sostanze antimicrobiche, es: clorocresolo, clorexidina, benzalconio cloruro, ac. benzoico) vanno aggiunti durante la fase di latenza. L'efficacia è legata alla loro [ ] e alla loro "forma" (per i conservanti cat-/an-ionici quella attiva è l'indissociata, che dipende quindi dal pH). Di solito si usano insieme 2 conservanti (si ha > spettro d'azione, < resistenze e dosi < dei due conservanti). Possiamo considerare, tra i conservanti, anche i chelanti (quali l'EDTA, che sottraggono gli ioni necessari al metabolismo batterico).

Nel III° supplemento FU viene prescritta la verifica dell'atività antimicrobica: si contamina la preparazione - nel suo contenitore definitivo - con un inoculo prefissato di microorganismi appropriati, alla preparazione inoculata alla temperatura indicata.

Soluzioni

La solubilità di una sostanza (ad una data temp.) è definita dalla sua [ ] in una soluz. satura. I dati di solubilità espressi nella FU nelle singole monografie rappresentano il peso della sostanza sciolta in un determinato volume di solvente a 20°C.

La dissoluzione di un solido in un liquido può essere divisa in:

¥ fenomeno interfacciale: liberazione di molecole dalla fase solida a quella liquida: all'interfaccia si forma un sottile strato di soluz. satura, detto strato di diffusione.

¥ dallo strato di diffusione il soluto passa per diffusione nel restante solvente, mentre lo strato di siffusione stesso si risatura con le molecole provenienti dall'interno della fase solida.

Fattori influenzanti la solubilità di un solido in acqua:

¥ forma (cristallina o amorfa) ¥ agitazione e viscosità del mezzo ¥ temperatura del sistema e area superdiciale del solido ¥ pH (si possono usare tamponi carbonato, fosfato, tartrato, citrato) ¥ formazione di complessi, ossia interazioni intermolecolari tra solvente e soluto, es: ciclodestrine

¥ presenza di tensioattivi e/o cosolventi (per solubilizzare solidi poco solubili in acqua si può aggiungere un co-solvente miscibile con l'acqua e nel quale in solido sia più solubile; es: etanolo, glicerolo, glicole propilenico...)

Farmaci in soluzione sono usati x os, per applicazioni locali per cute e mucose, per iniezioni). Diverse sostanze da portare in soluzione necessitano di diversi solventi (acqua, alcool, glicerina, olio...). Nella terminologia classica italiana i preparati costituiti da una soluzione vengono raggruppati sotto termini formati dalla voce che indica il solvente e dal suffisso "-lito" (dal greco, soluzione); es: idro-liti, alcoo(-l)-liti...

Idro-liti: soluzioni ottenute per dissoluzione diretta del soluto in acqua* o per estrazione con acqua* (es: tisane). Pur essendo costituite da una soluzione non sono considerati idroliti sciroppi, colliriî e iniettabili. Esempi di idroliti (riportati dal Formulario Nazionale) sono: soluzioni disinfettanti (clorexidina) o soluzioni saline per uso orale per reidratazione.

* acqua depurata rispondente ai requisiti della monografia FU

Vantaggi dei farmaci in soluzione:

- facilità di deglutizione - assorbimento maggiore che per i farmaci solidi

Svantaggi dei farmaci in soluzione:

- dipendenza della solubilità da diversi fattori (pH, temp., agitazione, tensioattivi, aggiunta di cosolventi, formazione di complessi soluto + ciclodestrine: ciò > solubilità)

- limitata scelta di solventi usabili - limitata solubilità di alcune sostanze nei solventi disponibili - condizioni favorevoli (acqua) allo sviluppo microbico - instabilità di alcune molecole in soluzione - necessità di dare alle preparazioni aspetto e gusto e odore gradevole.

Finora la correzione del gusto è il risultato di metodi empirici; la cosa più difficoltosa è mascherare l'amaro (una possibilità è trasformare il farmaco in un derivato poco solubile da somministrare in sospensione anzi che in soluzione; un'altra è addizionare delle sostanze che competono per le papille gustative con l'amaro: si tratta di aromatizzanti ed edulcoranti). Si usano, come al solito, estratti, tinture, succhi liofilizzati o aromi adsorbiti.

Oleo-liti e grassi in generale - i classici oleoliti sono olio di oliva, mandorle dolci, sesamo ecc. Sono OK per via esterna, orale o im e antre. I grassi poi comprendono esteri del glicerolo con acidi grassi, e possono essere sia solidi che liquidi. La caratterizzazione delle sostanze grasse si basa sulla determinazione di alcune costanti fisiche (densità, indice di rifrazione) o chimiche (indice di acidità e analisi cromatografica) riportate in FU.

L'olio - come accennato prima - è usato come solvente per medicamenti liposolubili che possono essere sciolti nell'olio o possono risultare dalla estrazione diretta (by solvente oleoso) di principî liposolubili da un vegetale fresco ; usualmente l'estrazione avviene a 40-60 °C.

C'è anche la possibilità della estrazione indiretta dalle droghe secche: dalla droga secca si eliminano i rimasugli di solventi volatili trattandola con calore, alcool, etere e ammoniaca e poi si estraggono con olio i principî liposolubili.

I saggi per gli oleoliti sono:

NUMERO DI ACIDITA' * 0.5 (mg KOH necessari a neutralizz. gli acidi grassi liberi/1g di lipide: si tratta di una titolazione in solvente alcool+etere neutralizzati con NaOH con indicatore fenolftaleina.

NUMERO DI PEROSSIDI * 5 (è il numero che esprime, in milliequivalenti di ossigeno, la quantitàdi perossidi contenuta in 1 Kg di sostanza: si tratta di una titolazione in solvente ac. acetico glaciale + cloroformio. Si aggiunge una quantità nota di KI e si titola con tiosolfato (n1 = ml usati) lo I2 prodott, con amido indicatore. Si fa anche una prova in bianco usando n2 ml di tiosolfato. Il numero di perossidi è dato da:

10 * (n1 - n2)/peso sostanza in esame

ACQUA * 0.3%

Glice-riti - la glicerina può sciogliere varie sostanze (OK per uso orale o esterno: gocce auricolari, glic. ittiolata: see ftc. glicerolo FU). Le soluzioni di glicerina sono ben conservabili (a patto che siano chusi: la glic. è igroscopica).

Alcoo-liti - (per la FU se non si specifica si intende etanolo al 95% vol.; dicendo etanolo si intende l'etanolo assoluto). L'alcool è un buon solvente per vari composti chimici o "naturali" (resine, olî essenziali; NO gomme o amidi): in effetti esso è usato spesso per estrarre i p. attivi da droghe vegetali (=> estratti, tinture ...). Esempi FU di soluzioni idroaolcoliche sono: soluz. idroalcoolica di acido salicilico, soluz. alcoolica di iodio I (tintura di Iodio) & II (alcool iodato).

Gocce - sono soluzioni (o sospensioni o emulsioni) acquose o oleose destinate ad essere somministrate in gocce per via orale, nasale o auricolare.

Sciroppi: vedi ftc. Sono soluzioni o emulsioni o sospensioni di farmaci in soluzione molto [ ] di zucchero => viscosità, alto peso spec., alta press. osmotica e quindi conservabilità. Esistono:

¥ sciroppi semplici: acqua depurata + saccarosio (dimero che in acqua puù idrolizzarsi, spec. ad alta temperatura) = veicolo per farmaci ¥ sciroppi aromatizzati: acqua depurata + saccarosio + aroma = veicolo per farmaci

¥ sciroppi medicati: semplici o arom. + farmaco lì disciolto (ma questo metodo è OK solo se il farmaco è solubilissimo, più spesso prima si scioglie in acqua il farmaco e poi si aggiunge zucchero e aroma). Negli sciroppi medicati, per evitare la cristallizzazione del saccarosio si può diminuirne un po' la [ ], ma ciò va a scapito della conservabilità, e quindi è uso aggiungere poi conservanti.

¥ sciroppi estemporanei: alcune specialità (antibiotici pediatrici) sono polveri o granulati nel tappo che premuto va a fare uno sciroppo con l'acqua sottostante. Esistono degli esempi nel Formulario Nazionale.

¥ sciroppo particolari: per i diabetici è ammessa la denominazione di "sciroppo" anche se il saccarosio è sostituito da dolcificanti ed addensanti.

Elisir - liquidi idroalcolici dolcificati (acqua + alcool + glicerolo + zucchero per dolcificare o per migliorare il potere solvente); x os.

Preparazioni per uso parenterale (Parenteralia): sono preparazioni destinate ad essere somministrate per via parenterale. La FU definisce la via parenterale come "iniezione attraverso la cute: sottocute, im, ev, intra tecale, intra cardiaca, intra articolare...". Si evita così il tratto g.-int. e si azzera il tempo d'assorbimento. OK Vs. grandi malattie infettive, neoplasie e interventi d'urgenza in ospedale, x flebo di fisiologiche tali e quali o medicate o nutrizionali. La via parenterale (spec. im) può essere sfruttata per l'effetto depot.

Svantaggi: via fastidiosa per il paziente, (praticamente) impossibile da neutralizzare nè il farmaco nè eventuali reazioni negative una volta che il farmaco è immesso nel corpo.

Le principali vie di somministrazione parenterale sono:

¥ via intradermica: < 0.5 ml; x saggi allergie ¥ via sottocutanea: 1 o 2 ml nel tessuto sottostante il derma; x alcuni vaccini ¥ via intramuscolare: < 5 ml; x soluz. acquose, oleose, sospensioni o emulsioni ¥ via endovenosa: < 50 ml, liquido immesso lentamente nelle vene dell'avambraccio. OK soluz. acquose o idroalcoliche, talvolta emulsioni o olî. (> 50 ml sono "sol. parent. di grande vol.)

Le "parenteralia" sono sterili e fare quindi uso di "acqua per preparazioni iniettabili" (vedi dopo) e non devono contenere sostanze che le rendano incompatibili col loro uso. I contenitori devono essere trasparenti e inattivi sulla preparazione, con i tappi - se occorre - ad essere penetrati dall'ago senza problemi di frammenti di gomma ecc ecc.

I saggi per le "parenteralia" sono quelli di:

CONTROLLO DI STERILITA' - la FU dice che i processi di sterilizzazione (autoclave, raggi gamma, ossido di etilene) devono assicurare che la probabilità di sopravvivenza microbica nel prodotto finale sia * 1 / un milione di unità di prodotto.

I terreni di coltura che si usano per coltivare gli (eventuali) microorganismo trovati nelle confezione delle quali si valuta la sterilità devono essere: - sterili (c'è un adeguato saggio) - avere determinate proprietà nutritive (c'è un adeguato saggio).

Inoltre bisogna analizzare se il prodotto del quale si studierà la sterilità ha proprietà antibatteriche (seminando microorg. noti in terreni sia con sia senza prodotto immesso). Se esso mostra attività antibatterica essa andrà eliminata con filtrazione, diluizione o neutralizzazione.

Il "prelievo" del campione da seminare sul terreno sterile per vedere se esso ha apportato dei microbi si fa procedendo con una filtrazione del campione su membrana con pori * 0.45 µ e poi trasferimento del filtro su terreno di coltura* x 14 gg o semina diretta su terreno di coltura* e incubazione x 14 gg a temperature FU. Ovviamente ogni forma farmaceutica (polveri, pomate ecc) ha diverse regole operative e anche la ricerca di microbi o funghi modifica il modus operandi (diversi terreni o temperature, per esempio).

Dopo il tempo di incubazione il saggio è negativo se non si vedono colonie batteriche.

* il terreno di coltura è liquido al tioglicolato o idrolizzato di soia.

ASSENZA PIROGENI: consiste nel misurare l'eventuale aumento di temperatura provocato su 3 conigli adulti da una iniezione ev della sostanza da esaminare (soluz. sterile). Anche in questo saggio "tutto" (il monitoraggio della temperatura degli animali prima, durante e dopo la prova, il modo di iniettare, quali termometri usare e dove inserirli ecc ecc) è precisamente descritto dal protocollo operativo FU. Ci sono anche delle tabelle per valutare positività o neg. del risultato.

a seconda delle monografie si fa il saggio precedente o il seguente:

ENDOTOSSINE BATTERICHE: Aggiungendo una soluzione contenente endotossina ad una soluzione di lisato di amebociti di Limulus Plyphemus (addizionata secondo FU delle sostanze "di contorno" necessarie) si ha gelificazione. Il lisato che viene usato va "convalidato" con l'endotossina di riferimento, infatti la sensibilità del lisato all'endotossina dev'essere nota in quanto questo è un saggio-limite che (secondo formule FU) dice qual'è la MCEC consentita (mac [ ] di endotossina consentita). Per sapere se il mio campione super o no la MCEC devo conoscere quindi il comportamento del lisato in condizioni note (convalida). L'aspetto del gel che eventualmente si forma quando aggiungo il campione può essere valutato, secondo norme FU, con un:

- macrometodo, versando il lisato ripetutamente ad intervalli di tempo regolari al tubo da saggio in incubazione. Il test è positivo se il gel è stabile (si eseguono anche controlli positivi e neg.)

- micrometodo, aggiungendo ad un vetrino 'sporco' di lisato una determinata quantità di campione (+ un controllo negativo e uno positivo). Dopo adeguata incubazione il test è positivo se il gel si forma ed è stabile.

e/o il seguente

SAGGIO PER LA VERIFICA DI ASSENZA DI TOSSICITA' ANORMALE: per via ev in 5 topi sani immetto la sostanza da esaminare sciolta in apposito solvente...

e/o

SAGGIO PER LA VERIFICA DELL'ASSENZA DI MYCOBACTERIUM TUBERCOLOSIS: si centrifuga un po' di prodotto (tutto secondo regole FU) e si seminano dei terreni idonei. Nessuno, dopo 42 gg a 37°C, dovrà mostrare segni di M. Tubercolosis

Le "parenteralia" si distinguono in:

¥ Polveri (sterili) per preparazioni iniettabili - sono ottenute per liofilizzazione, spry dryin' o cristallizzazione) per preparazioni parenterali sono ripartite nei contenitori finali, e al momento dell'uso vengono portate in soluzione o sospensione con un appropriato diluente => vedi ora soluzioni o sospensioni iniettabili.

¥ Impianti sottocutanei sterili - via im o sottocute, sono complessi o sospensioni poco solubili del farmaco immessi nell'organismo tramite impianti sottocutanei sterili.

¥ liquidi perfusionali (infundibilia) - soluz. o sospensioni (50 < x < 1000 ml), via ev. OK x ristabilire il volume del sangue o per fornire acqua, sali e nutrimento (AA, vitamine, idrolizzato di proteine) al corpo. Il contenitore è di vetro o plastica. Sterili e apirogene.

¥ soluzioni da diluire (parenteralia diluenda) - per esempio soluz. x emodialisi: soluz. acquosa di elettroliti e talvolta glucosio, in composizione simile al normale liquido extracellulare, ottenuta estemporaneamente diluendo soluz. preconfezionate concentrate.

¥ Preparazioni iniettabili (injectabilia). Le injectabilia multidose dovranno contenere un antimicrobico idoneo. Quelle per via intratecale, intacardica o intraoculare, per le quali non sono ammessi conservanti - andranno quindi confezionate in monodose.

¥ Sospensioni iniettabili - usate im o sottocute, NON ev (devono essere "siringabili" = no schiuma, poco viscose, facili da farci l'iniezione). OK per creare effetto depot. Si preparano sospendendo in un veicolo sterile il p.attivo in polvere fine e sterile. La sospensione viene poi omogenizzata.

¥ Emulsioni iniettabili - Dispersioni omogenee (ø particelle * 1µ) di due liquidi immiscibili, preparate sciogliendo il p. attivo nella fase più insolubile, tenendo in asepsi le due fasi precedentemente sterilizzate. Si omogenizza il tutto per ottenere i ø richesti. Sono ammessi i tensioattivi con funzione stabilizzatrice (es: lecitina). OK per im o sottocute o iv (quest'ultima via per preparati nutrizionali O/A).

¥ Soluzioni iniettabili- (di piccolo o grande volume * o concentrate) sono divise in: - soluz. sterilizzabili direttamente nei contenitori finali

- soluz. NON sterilizz. direttamente nei contenitori finali. In questo caso la sterilità si deve ottenere durante tulla la fabbricazione tramite filtrazione o raggi gamma e con tecniche che prevedano materiali e apparecchiature e ambienti sterili!

Il principio attivo per le fiale sterili viene fatto andare in suluzione tramite appositi apparecchi dissolutori. L'acqua usata è quella x prep. sterili usata entro 24h. Dopo la saldatura delle fiale esse sono sottoposte ad una prova di tenuta.

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* soluz. iniett. di grande volume.

def. FU: "prep. acquose > 50 ml, sterili e apirogene, destinate alla somministrazione parenterale. Non devono contenere antimicrobici, tamponi o solubilizzanti. Il pH è 4-7 ed in alcune preparazioni è consentita la presenza - entro limiti FU - di Na bisolfito come antiox." Esempi:

- soluz. x dialisi perit. = oneale, sterili e apirogene, hanno composizione simile al plasma e stessa isotonia. Vengono infuse nella cavità peritoneale per eliminare dall'org. sostanze tossiche o metaboliti, accompagnando o sostituendo la funzione renale.

- soluz. anticoagulanti e di conservazione del sangue umano. Sono sterili e apirogene, ottenute con acqua x prep. iniettabili; sono conservate in recipienti sterili ermetici di vetro o plastica nei quali si raccoglie il sangue al momento del prelievo. Alla fine la soluz. anticoagulante ha volume * 22% della miscela totale. Di queste soluz. ce ne sono due tipi:

- soluz. acida - citrata - glucosata - soluz. citrata - fosfata - glucosata e permettono di conservare il sangue umano x 21 gg. a 5°C, senza luce

- soluzioni x irrigazioni (pulizia di ferite o di cavità naturali del corpo).

Anche le soluz. infundibilia e le diluenda possono fare parte di questa famiglia.

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Definizioni:

- p. osmotica: p. idrostatica necessaria per opporsi al passaggio di un solvente attraverso una membrana permeabile ad esso ma impermeabile al soluto (= semipermeabile) che separi due soluzioni a [ ] differente.

- [ ] osmotica = [ ] del soluto in una soluzione

- proprietà colligative: quelle proprietà fisiche collegate alla p. osmotica (< tens. di vapore, > p.d. ebollizione, < p.d. congelamento...)

- isosmia = [ ] osmotica uguale a quella del sangue

- isotonia = press. osmotica uguale a quella esercitata dal liquido extracellulare sulle membrane cellulari. Esse non solo membrane semipermebili ideali e quindi l'isotonia è diversa dall'isosmia.

- tollerabilità osmotica: resistenza agli insulti osmotico

Veicoli per preparazioni iniettabili:

- alcool, glicolepropilenico, glicerolo, PEG a basso p.m. (= liquido) - olî vegetali (sesamo, oliva, mandorle, arachidi) - olî semisintetici (migliol: mix trigliceridi ottenuti per frazionamento e purificazione olio di cocco)

- acqua per preparazioni iniettabili: essa deriva dall'acqua depurata (o purificata, distillata, demineralizzata) che a sua volta origina dall'acqua potabile.

Saggi per l'acqua depurata (che puo contenere pirogeni)

pH clururi, calcio e magnesio nitrati e solfati ammonio metalli pesanti sostaneze ossidabili residuo secco all'evaporazione

L'acqua per preparazioni iniettabili si ottiene distillando l'acqua depurata in un distillatore costituito, nelle sue parti a contatto con l'acqua, con vetro neutro, quarzo o metallo idoneo. Deve produrre un'acqua senza pirogeni e ovviamente deve soddisfare ai saggi "acqua depurata". Per diventare utilizzabile ques'acqua viene opportunamente sterilizzata in condizioni da rimanere senza pirogeni.

Additivi per parenteralia:

- antiox ac. ascorbico... - sinergici agli antiox ac. citrico, EDTA - antimicrobici clorocresolo, benzalconio cloruro, sinergico EDTA - tamponi citrato, fosfato... - tensioattivi polisorbato - cosolventi etanolo, glicerolo - isotonizzanti NaCl... - sospendenti Na CMC - gas interti azoto, anidrire carbonica

ulteriori news e controlli FU per soluzioni iniettabili

¥ protezione dall'inquinamento microbico: nelle fiale è consentito aggiungere un antimicrobico (se la dose è 3 15 ml) se non si può sterilizzare alla fine la fiala sigillata. Sono anche ammessi antoossidanti e/o complessanti di ioni che potrebbero catalizzare l'ossidazione, o la sostituzione dell'O2 con N2.

¥ protezione dall'inquinamento: particelle estranee possono essere presenti sia per cause intrinseche alla fabbricazione, che per cause estrinseche (manipolazioni durante l'uso). La FU dice che le soluzioni iniettabili devono essere limpide ed esenti da particelle. Questo controllo ("sperlatura") viene fatto da operatori che controllano le fiale contro una fonte di luce (vedono particelle fino a 25µ). Ora questo pallosissimo lavoro è sostituito da una macchinetta che si basa sulla diffrazione della luce ad opera di eventuali particelle.

In soluz. ev o di volume 3 100 ml la FU ammette al massimo 100 particelle (di circa 5µ) ogni ml.

+ vedi ftc. su condizioni di contaminazione ambientale nella preparazione di soluz. parenterali

¥ volume estraibile: la FU dice che i contenitori monodose devono contenere una quantità di preparazione iniettabile sufficiente a permettere il prelievo della dose dichiarata.

Nei contenitori monodose di volume > (<) 5 ml si misura il volume di almeno 3 (5) contenitori: il volume medio dev'essere compreso tra il 100 e il 110 (115) % di quello dichiarato.

¥ uniformità di peso o di contenuto di p. attivo (per sospensioni iniettabili monodose se il p. attivo è presente in quantità * 2 mg o 2% w/w del totale).

¥ tonicità: la somministrazione im di una soluzione diversa da quella plasmatica risulta essere dolorosa; per via ev può addirittura causare emolisi e trombi (eventuali somministrazioni di soluz. ipertoniche - fino a 2.3 volte l'isotonica - possono tuttavia eseguite ma molto lentamente). Il pH dovrebbe essere 7.4 - come quello del sangue - ma sono ammesse piccole deviazioni.

¥ esame organolettico

¥ pH ¥ densità ecc ecc

¥ tenuta stagna per le fiale già riempite e sigillate: : le si immerge in una soluzione acquosa di blu di metilene, le si tira fuori e si controlla che il colorante non sia entrato.

Produzione industriale delle varie preparazioni FU per uso parenterale

Le preparazioni per uso parenterale devono essere prodotte in locali appositi rispondenti a norme standard e anche il personale dev'essere "appropriato". Per ottenere un prodotto sterile, apirogeno e senza contaminazione particellare è bene seguire le good job rules (buona fabbricazione).

Quando due o più fasi coesistono si crea un'interfaccia (es: l-l; l-gas, l-solido). Alcuni liquidi hanno la tendenza a diffondere spontanamente verso solidi o liquidi vicini spostando l'aria o l'altra fase presente sulla superficie di questi ultimi; altri rimangono a forma di gocce e non diffondono (o bagnano) nè solidi nè liquidi. Queste diverse tendenze derivano da forze adesive (che attraggono molecole di due fasi distinte) e coesive (tra molecole di una stessa fase).

Si dice che un liquido bagna un solido se le forze coesive sono inferiori a quelle adesive, ossia se l'angolo di bagnatura che la goccia crea sul solido è maggiore di 90°. I tensioattivi, riducendo la tensione superficiale o interfacciale tra le due fasi che dir si voglia, aumentano le possibilità di emulsionamento tra due liquidi immiscibili o aumentano la capacità bagnante di un liquido su un solido e quindi (se il liquido è quello orale o gastrico o altro e il solido è il farmaco => i tensioattivi aumentano la biodisponibilità del farmaco). Tra tutti i tensioattivi solo alcuni vanno bene per fare gli emulsionanti: gli emulsionanti quindi sono un sottoinsieme dei tensioattivi.

I tensioattivi fanno quindi da detergenti, bagnanti, solubilizzanti, ecc. Essi hanno struttura tale - sono anfoteri - da [ ] rsi all'interfaccia. Quando un tensioattivo viene sciolto in acqua la maggior parte delle molecole si dispongono sulla superficie con i gruppi idrofili verso l'acqua e quelli idrofobi verso l'olio soprastante...se c'è. Quando l'interfaccia è satura si formano delle micelle all'interno della/e fase/i liquida/e (acqua e olio, o solo acqua se l'olio non c'è). Un tens. può essere +/- lipofilo o idrofilo: ciò si esprime con il rapporto HLP (hydrofilic/Lipofilic Balance) da 1 a 20.

Tensioattivi anionici: incompatibili con quelli cationici, con quei cationi coi quali danno sali insolubili e con il pH acido che li rende indissociati (HA).

Dei tensioattivi anionici fanno parte i saponi, sali solubili di acidi > C14 con:

elementi alcalini o basi organiche => OK per emulsioni O/A alcalino-terrosi => OK per emulsioni A/O

Tensioattivi cationici (composti dell'ammonio quaternario): noti + che altro Vs. microbi: benzalconio cloruro, cetrimide

Tensioattivi sia anioniche che cationici: OK x A/O oppure O/A. Es: lecitina

Tensioattivi non-ionici: stabili ad ogni pH e compatibili sia con cationici o anionici. Ne esistono di:

lipofili (alcooli polivamenti esterificati con a. grassi, un esempio sono gli SPAN, derivati dalla anidride del sorbitolo parzialmente esterificata con a. grassi) => OK per emulsioni A/O

idrofili (es: Cetomacrogol e TWEEN, questi ultimi derivano dagli SPAN eterificando con ossido di etilene gli OH rimasti liberi) => OK per emulsioni O/A

Emulsioni

Sistemi bifasici di 2 liquidi immiscibili tra loro, dei quali uno (fase dispersa o interna) si trova disperso nell'altro (fase disperdente o esterna) come goccioline. Le emulsioni si possono dividere in:

¥ O/A Olio in Acqua* (si diluisce bene in acqua) ¥ A/O Acqua in Olio* (si diluisce bene in benzene) ¥ Multiple O/A/O o A/O/A (complesse ed in studio)

Gli emulsionanti (visti sopra: tensioattivi) devono stabilizzare l'emulsione abbassando la tensione interfacciale (formando un "film protettivo" intorno alle particelle disperse in modo che esse non vadano a riunirsi) Secondo la regola di Bankroft*, date due fasi immiscibili, la fase esterna diverrà quella in cui il tensioattivo è più solubile: quindi è il tens. a determinare il tipo di emulsione!

Altre sostanze che è possibile aggiungere sono:

- antiossidanti: esteri dell'acido gallico, BHT / BHA (butil idrossi toluene / anisolo) - conservanti spec. se l'emulsione è O/A - umettanti spec. se l'emulsione è O/A, Vs. evaporazione acqua

emollienti, lipofili, danno sensazione oleosa sulla pelle, diminuiscono la consistenza: vaselina, olî minerali (idrocarburi) olî vegetali (esteri) cetostearilico (alcool) ac. sterailico (acido) cere vegerali, animali sono un mix chimico

- viscosizzanti vedi dopo

Preparazione dell'emulsione: il... numero di molecole di tensioattivo (teorica) necessario per coprire le particelle della fase dispersa (nota la loro superficie totale, A) è dato da:

A/a

dove a è la superficie della sezione trasversale della molecola di tensioattivo posto all'interfaccia. Noto il peso di una molecola si può ottenere il peso (quantità) di tensioattivo da usare!

Poi nella preparazione di una emulsione bisogna considerare che ogni sostanza lipofila scelta come fase lipofila possiede un valore di HLB detto HLB richiesto, che varia in funzione del tipo di emulsione che si vuole preparare. I valori di HLB richiesti per le principali sostanze lipofile al fine di ottenere una emulsione corretta sono riportati in apposite tabelle. Noto il valore di HLB "richiesto" dalla fase lipofila si sceglierà il tensioattivo (o il mix di tensioattivi) migliore (seguendo la regola delle mescolanze).

Fenomeni di Instabilità Fisica

¥ Creaming: tendenza della fase dispersa - ciò vale anche per le sospensioni - a raccogliersi sul fondo (se è A/O) o in superficie (se è O/A). Ciò è dovuto alla differente densità delle due fasi, al loro differente stato (una è un continuo, l'altra delle sferette di dimensione variabile). Questo fenomeno (limitabile con agenti viscosizzanti - colloidi idrofili nelle O/A e olî densi nelle A/O) è descritto dalla lex di Stokes:

v = 2r2 (d1 - d2)g / qn

i Viscosizzanti aumentano la "solidità" del film interfacciale o la viscosità della fase esterna. Sono di solito collidi idrofili naturali (gomma arabica, adragante... bentonite), semisintetici (derivati della cellulosa) o sintetici (PVP, poli vinil pirrolidone).

la Bentonite è una polvere bianca e leggera insolubile nè in A nè in O. Forma una pellicola protettiva che impedisce la coalescenza delle goccioline di fase dispersa.

¥ Flocculazione: Le particelle disperse tendono a formare aggregati (flocculati*) tenuti insieme da deboli forze attrattive (Van der Waals), e ciò - poichè essi tendono a sedimentare* - può concorrere a causare la "coalescenza e rottura dell'emulsione" con conseguente formazione di due fasi distinte e divise ed eventuale "cementazione" (ciò vale per le sospensioni di particelle solide più dense della fase disperdente).

Per fortuna però c'è la teoria del doppio strato elettrico presente sulla superficie delle particelle disperse: questa teria dice che sulla superficie delle particelle disperse esiste - oltre alla carica che determina l'attrazione di Van der Waals - anche una carica (potenziale Z, originato da ioni o + o - del liquido circostante adsorbiti o da ionizzazione delle molecole superficiali) che, essendo dello stesso segno su tutte le particelle tende ad allontanarle le une dalle altre => impedisce la flocculazione, infatti se la repulsione dovuta al potenziale Z supera l'attrazione si impedisce la rottura dell'emulsione (gli emulsionanti aumentano Z!).

* La descrizione quantitativa della sedimantazione e/o della flocculazione è data dal volume di sedimentazione = volume sedimento / volume totale (vedi ftc.)

La rottura dell'emulsione è favorita da:

- > temperatura (aumenta la forza di coesione tra particelle disperse) - presenza di elettroliti: interagiscono con gli emulsionanti annullandone l'azione: in effetti quando si fa uso di tensioattivi = emulsionanti di tipo alcalino è utile aggiungere dei sequestranti di Ca++ e Mg++ che potrebbero interagire con gli emulsionanti stessi.

[ Talvolta - in alcune sospensioni - però può essere utile un sedimento "vaporoso" (flocculato, non cementato): in tal caso si diminuisce Z tramite degli "agenti flocculanti" (ossia tensioattivi anionici per far flocculare particelle cariche + e cationici per cariche -). ]

Una volta preparata l'emulsione si fanno le prove accelerate di stabilità (sollecitazioni termiche e/o meccaniche che favoriscono creaming, flocculazione e coalescenza): si alternano 48h a 4°C + 48h a 45°C (in vece di 45° x 3 mesi) e centrifugazioni a 3750 rpm per 5h con raggio di 10cm: ciò equivale all'effetto della gravità per un anno! Dopo queste prove si valuta:

- separazione delle fasi / viscosità - ø medio delle particelle disperse

Risultati deludenti possono essere causati da: scelta errata dell'emulsionante (non adatto, poco stabile...) gocce della fase disperse troppo grandi o viscosità insufficiente eccessivo assorbimento d'aria nell'emulsione

Sospensioni

Sistemi eterogenei costituiti da una fase solida (ø 0.1 - 100 µ by macinazione e micronizzazione della fase solida) dispersa in un acqua o sostanze lipofile (olî, glicoli e PEG per farmaci instabili in acqua). Può essere creata estemporaneamente al momento dell'assulzione. OK per somministrare nell'uso pediatrico farmaci insolubili, x os (sulla confez. ci sarà scritto "agitare prima dell'uso").

esterno (cosmetici) max % fase dispersa: 20 x os 10 iniettabili 01

Una volta considerate le varie caratteristiche del p. attivo e degli eccipienti in modo da "ottimizzare" il tutto si portano in soluzione, a caldo o a freddo nella fase disperdente, tutti i componenti in essa solubili: addensanti, tensioattivi, conservanti. Poi, lentamente a freddo e agitando, si immette la fase da disperdere incorporando meno aria possibile. Si agita con apposite turbine o "mulini colloidali" dotati di parti fisse e mobili entrambe dentellate.

Altre sostanze che è possibile aggiungere sono:

- addensanti (sospendenti) carbossimetilcellulosa + un tensioattivo OK con pH 6-8 cellulosa microcristallina OK con pH 4-11 gomma adragante OK con pH 4-6 agar => resiste al calore e (a – degli altri) permette sterilizz!

bentonite (fa parte dei sospendenti silicati colloidali) PVP carbopol (carbossipolimetilene sodico) - conservanti

Una sospensione dovrebbe avere:

- uniforme dispersione particelle (NO sedimentazione, o almeno facile da eliminare scuotendo) - dimensione costante, anche nel tempo, delle particelle - viscosità adeguata (per essere siringata o spalmata ...) - proprietà organolettiche ok

Fenomeni di Instabilità Fisica ¥ Lex di Stokes (vediprima) ¥ Sospensioni flocculate e non (vedi prima) ¥ Bagnabilità - (vedi prima) talvolta le sospensioni, che hanno particelle disperse piccole e leggere poco propense ad essere bagnate, sono addizionate di agenti bagnanti (fino allo 0.5 %).

¥ Energia Libera Superficiale: è direttamente prop. alla piccolezza delle particelle. Quindi particelle più piccole hanno più energia libera superficiale e tendono ad agglomerarsi per abbassarla (tendono ad uno stato termodinamicamente più stabile).

Una volta preparata la sospensione si fanno le prove di stabilità; Si valuta:

- crescita di cristalli: è uno dei principali problemi durante la conservazione (si controlla osservando la "granulometria" della fase dispersa al passare del tempo o dopo variazioni di temperatura) - sedimentazione/ risospendibilità (si misura il volume di sedimentazione in funz. di tempo e temp.) - viscosità e densità

Aerosol

+ vedi ftc. FU

Gli aerosol possono essere:

- sistemi bifasici (farmaco in soluz. + gas propellente*) - sistemi trifasici (sospensione o emulsione: 2 fasi + propellente* = 3 fasi)

* il solvente che col farmaco dà la soluz. può essere il propellente stesso in fase liquida: in effetti nel contenitore ermetico e pressurizzato se il propellente usato è di tipo "gas liquido" allora il gas starà in equilibrio con se stesso in fase liquida.

L'azionamento della valvola del contenitore causa la fuoriuscita della fase liquida sotto la spinta del propellente gassoso (maggiore è la pressione del gas all'interno, maggiore è la nebulizzazione). Il propellente, oltre a permettere la fuoriuscita del prodotto, contribuisce alle sue caratteristiche. E' necessario ovviamente conoscere le sue caratteristiche (tossicità , potere solvente, infiammabilità...). I propellenti di solito sono:

gas "liquidi": idrocarburi e CFC = derivati da m/etano. I CFC non sono facilmente infiammabili e sono stabili. Alcuni CFC sono ritenuti essere dannosi per l'ozono (11, 12, 114 e sono usati al massimo per gli aerosol nasali) gli altri (H, 22, 142 e 152) sono usati per uso esterno.

I gas "liquidi" sono gas che a temperature non lontane da quella ambiente, e a pressioni basse, stanno in forma liquida. All'interno della confezione una parte di questo gas liquido si trasforma in vapore, fino a raggiungere l'equilibrio dinamico tra le due fasi (pressione di vapore caratteristica di ogni liquido ad una certa temperatura).

Vantaggi: la pressione interna è costante (almeno finchè rimane almeno un po' di liquido in equilibrio con il vapore); il rapporto di espansione è molto elevato: 1 ml liquido occupa fino a 240 ml allo stato di vapore, alla pressione adeguata ma ancòra utile a far funzionare l'aerosol.

Svantaggi: l'aumento della temperatura fa aumentare di molto la pressione interna al contenitore. C'è quindi la dicitura "tenere lontano da fonti di calore".

gas compressi: (N2, CO2, protossido di azoto). Atossici e non infiammabili, sono usati molto in campo alimentare e cosmetico, la loro pressione (7 atm all'inizio, di solito) risente poco delle variazioni di temperatura. Essendo presenti nel contenitore solo in fase gassosa non prendono parte all'azione solvente. La loro pressione diminuisce man mano che si fa uso del prodotto (rimane sempre meno gas a parità di volume del contenitore, volume che all'inizio è occupato per più di metà dal prodotto).

Riempimento del contenitore sotto pressione: - a freddo riempio, aggraffo la valvola e metto poi il tastino - aggraffo, rimempio sotto pressione e poi metto il tastino

Vie di somministrazione degli aerosol:

topica - vantaggi, in confronto ad altre forme "tradizionali": - uniformità di distribuzione del farmaco e di dosaggio (by dosatori) - minimo impatto con la "parte lesa" - ottima conservazione del farmaco nel suo contenitore (ermetico)

inalazione - es: Vs. asma, ha effetto rapido quanto la preparazione iniettabile. In più il sistema respiratorio è oggetto di crescente interesse per la possibilità di assicurare una distribuzione sistemica bypassando il sistema g.-int e il first pass epatico.

intranasale - OK x attività locale sulle mucose nasali (vasocostrittori) ma OK anche per attività sistemica (vale quanto detto per il sistema respiratorio).

Aerosol per altre cavità corporee (orali: OK anche per attività sistemica: trinitrina; rettali / vaginali: schiume* antimicrobiche e/o antiinf.).

* Nel caso delle schiume la consistenza del prodotto erogato si ottiene formulando adeguatamente la fase liquida presente nel contenitore: si tratta di solito di una emulsione O/A alla quale prende parte anche la parte liquida del propellente stesso. Se la parte liquida prende parte alla fase oleosa avremo schiume stabili nel tempo (s. da barba), se prende parte alla fase acquosa le schiume collasseranno presto (evaporazione del propellente) per dare un film liquido.

Tipi di aerosol:

soluzioni: si fanno se il p. attivo è solubile nel solvente (di solito è etanolo + eventualmente fase liquida del propellente gas liquido). Dimensione aerosol all'uscita dalla valvola: 5 - 100 µ.

sospensioni: antiasmatici, antibiotici e composti steroidei. Problemi sono: possibile aumento delle dimensioni delle particelle disperse a causa di forze d'attrazione, possibile cementazione della fase dispersa, occlusione della valvola a causa della fase dispersa). Per vitare l'ingrossamente delle particelle è opportuno scegliere la minima solubilità tra farmaco e solventi, ma d'altra parte è opportuna una certa solubilità almeno nei secreti respiratorî: si dorvrà cercare una via di mezzo. Dimensioni aerosol all'uscita della valvola: 1 - 5 µ.

emulsioni: OK per formare schiume (vedi prima)

Altre sostanze che è possibile aggiungere sono:

- antiossidanti: ovviamente che non siano irritanti ecc ecc - tensioattivi ovviamente che non siano irritanti ecc ecc (OK in emulsioni, sospensioni)

+ frc. TAB. 21.4/5/6

Controlli FU:

- grandezza delle particelle - funzionamento (!) ed efficacia della valvola, che può essere dosatrice o continua (si determina il contenuto di 10 spruzzate successive: il contenuto dev'essere 85 - 115 % di quello dichiarato). - peso del contenuto (!) ad un certo momento e dopo un periodo di quarantena per evidenziare eventuali perdite e forza di "aggraffatura" della valvola sul contenitore (!)

(!) su ogni singolo pezzo prodotto

In più la FU U.S.A. prescrive la velocità di erogazione, la perdita in peso per via del propellente che evapora e la pressione interna.

La FU U.K. prescrive il numero di erogazioni per contenitore

Preparati per uso dermatologico*

* dall'esterno all'int. nella pelle c'è (siti target): epidermide: derma tessuto adiposo (non target)

+ annessi (non targer ma vie di accesso attraverso il derma): follicoli piliferi ghiandole sebacee + vedi ftc. sulla pelle

I preparati per uso dermatologico possono avere az. locale o sistemica*** . Essi sono:

- liquidi (soluz. acquose, idroalcoliche, alcooliche, oleose) - semisolidi (pomate, specialmente) - solidi (polveri, cerotti medicati)

Il fase pre-formulativa bisognerà studiare le proprietà ch-fisiche del farmaco: stabilità al variare del pH, stabilità nelle condizioni d'uso.

Preparati per l'esterno della epidermide: formano sulla pelle un film continuo e persistente (filtri UV, anti insetti...)

Preparati per l'epidermide (Vs. dermatiti, dermarosi, tumori): si usano antiinfiammatori, antistamlinici, anestetici locali, antitumorali (es: 5F-U) + eventualmente in forma di profarmaci o con promotori d'assorbimento chimico o fisico (dimetilsolfossido, urea - idratante naturale-, bendaggio occlusivo...)

Perparati per lo strato corneo: hanno az. idratante (by occlusione pelle o agente idratante) o cheratolitica (Vs. psoriasi, per esempio; ossia Vs. tessuto corneo squamoso ispessito, si una ac. salicilico)

Peparati per ghiandole e follicoli: antitraspiranti (sali di Al o Zn, astringenti che "daneggianoreversibilmente " le gh. sudoripare) depilatori (solfuri di Sr o Ba)

*** Preparati per avere azione sistemica (es: pomata alla nitroglicerina): l'azione sistemica è resa difficile dalla pelle che è una barriera e che presenta permeabilità incostante e non prevedibile; l'assorbimento attraverso la pelle va meglio by i sistemi terapeutici transdermici a rilascio controllato. L'assorbimente percutaneo è influenzato da:

- lesioni o infiammazione (facilitano) - umidità (facilita: lo strato corneo è più idratato) - area e frequenza di applicazione - tempo di contatto - età della pelle (che di solito è uguale a quella del paziente)

Il veicolo del p. attivo: dovrebbe:

- non irritante, non pH dipendente - facimemente applicabile (miscibile col sebo)/ asportabile - avere un buon coefficiente di diffusione del p. attivo - consentire un buon coeff. di ripartizione del p. attivo tra veicolo e cute

Per i vari tipi di Pomate vedi prima!

Linimenti & Lozioni: vedi ftc.

Auricolaria

Preparazioni auricolari - sono preparazioni liquide, semisolide o polveri destinate ad essere somministrate per istillazione, polverizzazione o insufflazione nel condotto uditivo. Possono essere mono o multidose e avere antimicrobici (elencati in etichetta). Se destinate ad orecchie lese devono essere sterili, monodose e senza antimicrobici.

Nasalia

Preparazioni auricolari - sono preparazioni liquide, semisolide o polveri destinate ad essere somministrate per via nasale, hanno azione locale o sistemica. Possono essere mono o multidose e avere antimicrobici (elencati in etichetta)

Inhalanda

Preparazioni per inalazioni - sono preparazioni liquide o solide destinate ad essere somministrate alla parte inferiore del tratto respiratorio (e per questo le particelle devono avere misura adeguata), hanno azione locale o sistemica. Possono essere mono o multidose e avere antimicrobici (elencati in etichetta).

Liquide: soluz. o sospensioni per inalazione come vapori o aerosol. pH consentito 3 3. + vedi aerosol Solide: polveri da inalare così o vapore o aerosol. SAGGI: x le forme farmaceutiche a dose unica.

Preparati per uso Oftalmico

Collirî - sono soluzioni (o raramente sospensioni) sterili, acquose (o raramente oleose a base di olio per prep. iniettabili), contenenti i/l p. attivo e le altre sostanze: sostanze tampone, conservanti* (vietati nei colliri per occhi con lesioni) e stabilizzanti. I colliri dovrebbero essere isotonici e neutri col liquidi lacrimale (0.6 % NaCl, pH 7.4), ma sono anche tollerati ipertonici fino al 2% - in quanto vengono poi diluiti dal liquido lacrimale stesso - e di pH compreso tra 6 e 9.5 (nelle lacrime comunque c'è un sistema tampone) quando ciò può favorire l'attività del p. attivo.

* conservanti ammessi sono: Ph-Hg nitrato o acetato allo 0.002% benzalconio cloruro 0.01 % clorbutanolo 0.5 %

Tutti i collirî devono sottostare alla prova di sterilizzaziona. La sterilizzazione per le soluzioni si effettua su membrane e con tutte le lavorazioni in aspepsi.

Le sospensioni, che dovranno assicurare un prelievo omogeneo, dovranno sottostare anche al:

ontrollo delle dimensioni delle paerticelle : 10 µg della fase solida devono contenere: - max 0 particelle > 90 µ - max 2 particelle > 50 µ - max 20 particelle > 25 µ

Nel collirio di idrocortisone acetato + neomicina solfato il Formulario Nazionale prevede che il 99% delle particelle sia * 20 µ.

Il contenitore (max 10 ml, da buttare dopo 15 gg dall'apertura) dev'essere adatto a minimizzare la contaminazione del prodotto che - almeno quando sigillato - dev'essere sterile in quanto la congiuntiva è un varco per i microorganismi. Il sacco congiuntivale può contenere circa 25 µl (circa mezzo goccia) e quindi ogni goccia di collirio se ne và per metà almeno espulsa dall'occhio. Anche la lacrimazione (riflesso dovuto al liquido in eccesso nell'occhio) collabora ad eliminare il collirio: talvolta il farmaco non rimane a contatto con l'occhio nemmeno 30 secondi!

Collirî viscosizzati con derivati solubili della cellulosa, colliri oleosi o pomate oftalmiche (vedi dopo) rimangono più a lungo ma offuscano la visione!

Pomate Oftalmiche*: (soluzioni o sospensioni sterili - preparate con singoli componenti sterili in ambiente asettico -, non emulsioni in quanto non ci sono emulsionanti che non siano irritabili per l'occhio) fluidi, spalmabili e non irritanti. Il p. attivo è sospeso - micronizzato** - allo stato solido o solubilizzato (ove non ci sia il rischio della ricristallizzazione) negli eccipienti. Pochi eccipienti sono compatibili con l'occhio: vaselina bianca e/o liquida e/o derivati della lanolina (igroscopica) e/o PEG (idrofilo). Il contenitore è al massimo di 5 g.

* esempio del Formulario Nazionale: pomata (anti-midriasi = anti - pupilla dilatata) oftalmica di atropina solfato in vaselina.

**analisi della particelle (anche di quelle eventuali estranee)

su 10 confezioni: max 8 > 50 µ in un tubo max 50 particelle > 50 µ in tutto

su 30 confezioni: max 8 > 50 µ in al massimo 3 confezioni max 150 > 50 µ in tutto

Suppositori (supposte, capsule e ovuli)

Dosi singole di uno o più p. attivi, con forma ed eccipienti appropriati. Nel retto il preparato si scioglie liberando il p. attivo nei pochi ml di muco rettale. Sono sconsigliati nel caso di lesioni o prima infanzia (assorbimento imprevedibile). Finalità:

- sistemica, ass. by circolo emmoroidario (sup., med., inf.) - az. evacuante - az. locale Vs. infezioni, infiammazioni o emorroidi

Vantaggi: bypass sistema g.-int e first pass epatico by circ. emmorroid. inf.

Supposte

Per gli adulti pesano circa 3g e sono lunghe fino a 3,5 cm. Per i bambini 1g. Hanno da 1 a 40% di p. attivo che può essere in soluzione, sospensione o emulsione. Gli eccipienti possono essere:

- lipofili: devono sciogliersi alla temperatura del retto ma essere solidi fino a pochi gradi prima. Es: burro di cacao (idrofobo, OK solo per farmaci indrofobi, ma li rilascia troppo poco essendo molto affine ad essi!) o gliceridi semisintetici solidi: mix di mono-, di- e tri-gliceridi di acidi grassi fino a C18: masse bianche, untuose, che possono anche incorporare minime quantità di acqua.

La FU spiega che i grassi (essendo miscele di gliceridi con altre sostanze) non hanno un punto di fusione netto ma un intervallo che inizia col "punto di scorrimento" - 30/35 per il burro si cacao - e termina col "punto di limpidità".

- idrofili: non fondono necessariamente alla temperatura rettale, semplicemente si disgregano per dissoluzione o dispersione nel muco rettale. Esempi:

a) mix di PEG con pm medio (carbowax, suppogel): più hanno alto pm più sono lenti a disgregarsi. b) glicerina solidificata con gelatina (OK x ovuli) o stearato di Na (un pò irritante, OK x evacuare) poco usati in quanto ad alto rischio di sviluppo microbico.

- idrodisperdibili: tensioattivi non ionici che con i secreti acquosi del retto formano una emuls. O/A che facilita la disaggregazione della forma farmaceutica. Es:

a) tween 61 (poliossi etilen sorbitan monostearato) b) acidi grassi esterificati con sorbitano c) acidi grassi esterificati con poliossi etilene

Requisiti degli eccipienti per suppositori:

- non irritante - stabile (con appropriato p.d.fusione) e compatibili* col p. attivo - che si riduce di volume col raffreddamento così che la preparazione si stacchi agevolmente dalle pareti dello stampo - viscoso al punto giusto in modo che durante il deflusso negli stampi e la solidificazione il p.attivo e gli altri componenti non sedimentino

* è meglio usare eccipienti / p. attivo non troppo affini (non tutti e due molto lipofili - x es - altrimenti l'eccipiente non molla mai più il farmaco!)

Metodi di fabbricazione:

¥ Fusione - p. attivo disperso nell'eccipiente fuso e il tutto è colato negli stampi ¥ Compressione - p. attivo incorporato

Gli stampi sono in bronzo, alluminio o acciaio o resine di polivinilcloruro (esse fanno da stampi industriali, che poi servono anche per il confezionamento). Nell'industria come materiale da confezionamento si usa un fil di alluminio accoppiato a polietilene.

Fasi di fabbricazione:

- macinazione del p. attivo (< 40 µ per impedire sedimentazione) - incorporazione p. ativo negli eccipienti, a 45°C circa, sotto agitazione - colata negli stampi - raffreddamento (fino a 10°C) graduale per evitare fessurazioni; in (industria) by tunnel refrigerati

Durante il raffreddamento - che provoca una contrazione che aiuta anche la neonata supposta a staccarsi dallo stampo/contenitore - si può avere la formazione di un avvallamento sul fondo della supposta, avvallamento che viene livellato da un getto di aria calda.

Vanno conservate sotto i 30°C prer evitare che si rammolliscano!

Altre sostanze che possono essere aggiunte alla massa per modificare certe caratteristiche:

- c'era d'api o lattosio aumentano il p.d.fusione - glicerina, olio di vaselina diminuiscono p.d.fusione - sililce colloidale, bentoniti aumentano viscosità (così il p. attivo non stratifica) - tensioattivi aumenta la bagnabilità della forma farmaceutica - antiossidanti, conservanti (paraben)

Controlli:

Uniformità di peso Controllo microbiologico Consistenza (o durezza) (talvolta) velocità di cessione in vitro del p. attivo

Capsule rettali

Capsule di gelatina molle a forma di goccia allungaua costituite da un involucro gelatinoso che racchiude il p. attivo in soluzione. Si disgregano più velocemente delle supposte e risentono meno delle variazioni di temperatura. + vedi ftc.

Ovuli

Preparazioni di consistenza solida o molle di grandezza e forma adatte all'introduzione vaginale. Contengono dosi singole di uno o più p. attivi con eccipienti appropriati. Pesano fino a 15g e curano per lo più patologie locali.

Controlli:

Uniformità di peso Controllo microbiologico Consistenza (o durezza) e resistenza alla pressione velocità di cessione in vitro del p. attivo

Capsule (ossia ovuli con involucro) e compresse vaginali

Le compresse sono uguali alle compresse x os ma un po' più grandi. Capsule e compresse hanno di solito eccipienti idrofili (gel di gelatina + glicerina, mix di PEG)

L'invenzione viene brevettata (un brevetto vale per una singola e non per più invenzioni) per avere il "monopolio" dei vataggi ($) che derivano dalla sua produzione. Il brevetto è un accordo tra Stato/i e inventore; vale 20 anni (prorogabili) dalla data di deposizione. Il patrimonio della scoperta rimane dell'inventore ma diventa di dominio pubblico, cosicchè alti possano lavorarci sù e progredire nello studio.

136 Stati aderiscono alla Convenzione di Parigi (regolata dalla WIPO - con sede a Ginevra), fondamentale per i brevetti. Essa:

- assicura eguali diritti, in un certo Stato, ad inventori di nazionalità diverse - sancisce ildiritto di priorità: entro 12 mesi dalla prima domanda sdi brevetto si può presentare domanda anche in altri Stati - regola gli aspetti delle proprietà intellettuali e comprende:

¥ proprietà industriali (marchi, disegni industriali, invenzioni) ¥ copyright (opere artistiche)

Ufficio Brevetti Italiano: la domanda di brev. italiano va fatta - da chi sarà il possessore - ad esso.

Ufficio Brevettti Europeo: è attivo dal 1977, non c'entra con la UE; vi aderiscono 17 paesi (anche Albania(!) ed Estonia). Permette di fare un unico brevetto valido per tutti i Paesi, ma nella domanda bisogna specificare per quali Paesi si vuole il brevetto. Lingue ufficiali sono: inglese, francese e tedesco. Una volta che si inizia a usare una lingua bisigna finire con quella.

PCT o domanda di brevetto internazionale: la prima fase della domanda è unificata ma poi il rilascio del brevetto sarà fatto da ogni singolo Stato, che può avere iter diversi dagli altri Stati. Fanno parte di questa organizzazione 84 Paesi (per il Giappone bisogna tradurre in giapponese!!!). Dopo le singole concessioni il brevetto sottostà - di paese in paese - alla legislazione nazionale del paese in questione.

Novità = nulla di esse dev'essere comparso prima in giro Attività inventiva o originalità = si deve risolvere un problema in modo nuovo Applicabilità industriale = non è brevettabile se non applicabile industrialmente

Note:

Le scoperte non sono considerate invenzioni (brevettare una proteina modificata affinchè abbia un certo effetto è brevettabile, brevettare la proteina invece no; non sono brevettabili metodi diagnostici ma possono essere brevettabili le sostanze usate per essi).

Il metodo di trattamento chirurgico e terapeutico e di diagnosi può essere brevettato negli USA, i quali hanno un iter - anche per i brevetti "normali" più severo di quello italiano. Ad ogni modo in entrambi i casi esiste un elenco ed un metodo di classificazione internazionale dei brevetti (IPC, Accordo di Starsburgo, 1971; 8 settori, 59000 suddivisioni!) per poter dare un giudizio al nuovo brevetto.

C'è anche un "deposito dei microorganismi brevettabili" (1977, trattato di Budapest) a cura di particolari enti. Per "microorganismi" si intende "materiale biologico propagabile".

Nei primi nove mesi dalla pubblicazione del brevetto chiunque può sollevare le obiezioni che vuole.

Una forma farmaceutica a rilascio controllato dovrebbe:

¥ avere una vel. di rilascio del p. attivo di ordine zero e indipendente da pH, motilità g.-int... ¥ assicurare la cessione completa del p. attivo

Vantaggi del rilascio controllato:

¥ minimizzazione delle reazioni avverse (no picchi ematici) ¥ minimizzazione della dose totale ¥ somministrazione ad intervalli prolungati

Svantaggi del rilascio controllato:

¥ regolazione del rilascio perfettibile ¥ scomodità di eliminare il sistema in caso di necessità (es: impianti sottocute) ¥ costo elevato in confronto ai metodi "tradizionali"

Sistema a rilascio controllato "reservoir"

Il p. attivo - in sosp., soluz. [ ] - contornato da un film polimerico*** (es: Evac**: idrofilo, insolubile e non biodegradabile) che tramite il suo spessore e superficie modula (diffusione controllata) la sua fuoriuscita*. In alternativa la fuoriuscita può essere regolata da un reticolo microporoso intercalato nel polimero. Es:

Transdermnitro®: nitroglicerina dispersa in lattosio e silicone; se ne fa un cerotto. Transdermici sono anche estradiolo, scopolamina... (+ ftc. figg. 4, 5, 6, 7).

Ocusert®: sistema terapeutico oftalmico by pilocarpina dispersa in gel contornato da Evac. Esiste in due versioni con diverse velocità di rilascio, si tiene una settimana.

Progestagert®: sistema x l'utero; by progesterone disperso in silicone contornato da Evac.

Capronor®: sistema sottocutaneo: steroide contraccettivo sospeso in fase lipofila posto in una capsula a base di policaprolattone. Si tiene per 250 giorni.

Silastic®: sistema ad anello vaginale, steroide contraccettivo sospeso in fase lipofila posto in una capsula a base di Silastic. Si tiene per 21 gg.

* la quale dipende anche dal coefficiente di diffusione del p. attivo e dalla differenza di [ ] tra fuori e dentro il sistema di rilascio.

** il p. attivo può anche essere immesso direttamente nell'Evac. Ci sono due metodi:

- solvent casting: si scioglie l'Evac in cloruro di metilene, si aggiunge il p. attivo e si immette il tutto in un contenitore preraffreddato a - 80°C in modo che si formi una lamina che successivamente viene portata a -20 e poi a +20°C. Il solvente cloruro di metilene evapora e lascua nell'Evac dei pori dai quali il p. attivo potrà diffondere verso l'esterno.

- sintering: polimero e p. attivo entrambi in polvere sono mescolati e raffreddati insieme in azoto liquido. Poi si scalda fino a temperatura ambiente sotto pressione. Con questo metodo sono stati preparati apparati intraperitoneali per... ratti diabetici(!) che diventavano normoglicemici per un mese.

Sistema a matrice

Il p. attivo viene distribuito uniformemente in una matrice polimerica*** che poi viene compressa. L'uscita del p. attivo avviene attraverso pori o canali del polimero. Nei sistemi transdermici a matrice (es: Nitro-Dur®) essa è a diretto contatto con la pelle, mentre lo strato adesivo la contorna.

*** Polimeri usati (oltre all'Evac già visto):

- idrofobi, es: cellulosa acetato, semipermeabile per pompe osmotiche

- idrofili (che con acqua danno gel) la cui struttura 3D limita l'uscita del farmaco. es: poliacrilamide per sottocute, polivinilalcooli per inserti oculari, poli idrossi etil metacrilato per lenti a contatto morbide - senza proprietà diottriche - contenenti il p.attivo.

- biodegradabili: lenti, solubilizz. by idrolisi ponti intermolecolari, es: poliacrilamidi

solubilizz. by ionizzazione o protonazione di un gruppo laterale della catena polimerica, a partire da un certo pH.

solubilizz. by demolizione polimero a derivati idrosolubili a basso PM. Es: poliammidi, poliesteri, polipeptidi, ac. polilattico, policaprolattone

La via orale per il rilascio controllato - è la più pratica ma la meno adatta (quando uno va ad evacuare...addio rilascio controllato!). Per questa via sono stati progettati:

- sistema osmotico x os (Oros® by Alza Corp.): si tratta di una compressa contenente un nucleo - col p. attivo e con un agente osmoticamente attivo mixati o separati(NaCl della giusta granulometria: se è grosso è difficile farci la compressa, se è troppo fine va in soluzione!) - rivestito da una membrana semipermeabile all'acqua e dotata di un orifizio fatto col laser: l'acqua entra thru la membrana semipermeabile e spinge fuori dall'orifizio il farmaco. OK per veicolare: teofillina, indometacina, acetazolamide, salbutamolo solfato (broncodilatatore, Volmax®).

- sistema idrodinamico x os - in alternativa alla soluzione precedente la membrana può essere impermeabile da "tre lati" e permeabile all'acqua solo da uno: l'acqua entra e rigonfia un polimero idrofilo lì presente, il quale rigonfiandosi spinge fuori da una sua apposita cavità interna il farmaco (sistema idrodinamico).

- sistema flottante x os - si tenta di diminuire la velocità di transito del preparato in questione nel trato g.-int: si crea un sistema meno denso del succo g.-int così che "galleggi". Ciò si ottiene con polimeri idrofili derivati dalla cellulosa + eventualmente sostanze idrofobe (con densità < 1) se serve diminuire l'idrofilia: alcool cetilico, stearico... . In alternativa il galleggiamento può essere assicurato dalla presenza di una bolla d'aria.

- sistema adesivo x os - prolunga il tempo di stazionamento nel tratto g.-int aderendo ai tessuti by adesione chimica e/o fisica del polimero al muco.

La via transdermica per il rilascio controllato - vengono progettati tenendo conto di: - emivita del p. attivo e livelli ematici richiesti - finestra terapeutica - quantità di farmaco che deve permeare la pelle.

Ai sistemi transdermici (es: Nitro-Dur, vedi prima) si possono aggiungere dei solventi-enhancer, ossia promotori dell'assorbimento (ftc. figg. 9, 10 e 11 diverse varianti).

Finale misterioso: la solubilità di un p. attivo poco solubile può essere aumentata by: dispersione, microincapsulazione, micronizzazione, ciclodestrine.

Tecniche di analisi termiche sono:

- termo microscopia, rivela solo il p.d. fusione - termo gravimetria, misura variazioni di peso dovute ad evaporazione o degradazione - analisi termica differenz., misura la ÆT tra campione e riferimento (che di solito è il contenitore)

- Calorimetria a scansione differenz.- rivela i passaggi di fase, sfruttando le differenza di flusso di calore. Misuta l'energia che il campione assorbe. L'apparecchio ha una cella riscaldante con un crogiuolo di riferimento. Si immette nella cella riscaldante il campione (3 mg ca.) nel suo portacampioni che viene sigillato e si fora il coperchio del portacampioni affinchè - durante il riscaldamento - l'aria che aumenterà di volume all'interno del portacampione non faccia danni. Lo stesso si fa per il crogiuolo di riferimento.

La macchina può lavorare in isoterma (x studî di stabilità) o da -30° a +750°C, e in atmosfera controllata (azoto, inerte per lavorare a press. cst; ossigeno per combustioni). Per operare si impostano le temperature iniziale e finale e la velocità di riscaldamento (o raffreddamento!) in °C/min. La macchina confronta il flusso di calore che arriva dal campione con quello che arriva dal riferimento. Se il campione non subisce transione il grafico è una linea retta orizzontale (ascisse: °C); se presenta un picco verso l'alto c'è una transizione esotermica (congelamento) verso il basso endotermica (fusione, evaporazione).

Per una sostanza che presenta forme polimorfe ci saranno diversi picchi a seconda della forma in questione. Le forme amorfe non hanno picchi netti.

Questi grafici dei picchi danno informazioni su:

- purezza del campione (un composto puro dà un solo picco) - energia in gioco (integrale del picco: joule/g) - punto di fusione

Anche per i polimeri - molto di moda oggi - il picco non è netto. Si ha una temp. che è la "glass-rubbery transition": il polimero solido subisce una transizione che porta a rammollimento. La curva di analisi termica di questi polimeri invece del picco presenta una "deflessione che raccorda" le due parti del grafico (prima e dopo la transizione) che sono schematizzabili da due rette inclinate parallele. Possiamo distinguere una temp. alla quale la transizione inizia (on-set temp.) e finisce (off-set temp.) e la temperatuta del "picco" che non è un picco come quelli di prima ma è la temperatura alla quale "il processo avviene con la max. velocità"

Per le miscele fisiche il grafico (es: atenololo p. attivo + PVP in 4 percentuali diverse) assume forme diverse e serve a determinare lo stato chimico del p. attivo: se l'atenololo cristallino cambia forma si modifica il suo picco, cosa che infatti succede: l'atenololo puro cristallino (+ 0% PVP) dà un picco singolo "normale" verso il basso (es: fusione). Aumentando gradualmente la % di atenololo si ha:

- comparsa di un avvallamento nel grafico (evaporazione, reaz. endotermica, dell'acqua presente nel PVP) e diminuzione* del picco dell'atenololo in quanto cambia la sua forma, da cristallina ad amorfa. * Il PVP disperde i cristalli che quindi abbisognano di meno energia per la transizione.

- aumentando la % di PVP aumenta la banda dell'acqua e scompare quella dell'atenololo: esso non è più cristallino ma è ora amorfo.

Il PVP è molto idrosolubile e serve per aumentare la solubilità di p. attivi poco solubili. Se invece usiamo PVP reticolato - che ha i siti che prima reagivano con l'atenololo bloccati dalle reticolazioni - esso non interagisce con l'atenololo ed esso rimane in forma cristallina (ossia, anche aumentando la % di PVP reticolato si ha che nel grafico rimane il picco della fusione dell'atenololo cristallino, sebbene anche in questo caso aumenti man mano il segnale dell'evaporazione dell'acqua contenuta nel PVP reticolato).

In questo caso si dice che PVP reticolato e atenololo si dice che sono compatibili. Nel caso precedente erano invece incompatibili. Non è detto che l'incompatibilità sia una cosa indesiderabile: per esempio la forma amorfa - ottenuta prima - dell'atenololo si scioglie più facilmente!

Col PVP reticolato si può anche avere una "soluzione solida" (parte dell'atenololo che si scioglie in fase solida nel reticolo) e così risulta protetto dal calore.

Infine abbiamo visto il caso delle microsfere di fenilbutazione + PVP + Mag stearato. Il Mg stearato complica alquanto il grafico avendo almeno 4 forme polimorfe (e quindi 4 picchi).

Coulter Counter

Conta e definsce la grandezza (ø max) di particelle, in base al loro volume (nasce come conta-globuli). Ciò è utile in quanto per esempio la velocità di dissoluzione - direttamente prop. all'area superficiale - dipende dalla dimensione! E serve anche a controllare che sostanze diverse abbiano dimensioni omogenee x esempio x pressarle per fare una compressa (dimensioni non omogenee daranno compresse non onogenee!).

Il macchinario ha due elettrodi attraverso i quali passa corrente elettrica. Un elettrodo stà nel liquido (soluz. elettrolitica 0.9% NaCl o LiCl, filtrata) dov'è sospeso il campione* in presenza di un agitatore che impedisce l'aggregazione della fase sospesa, l'altro stà nel tubo portacapillare (capillare che serve a misurare le particelle). Quando una particella - portata dal flusso di soluzione determinato "dal mercurio" - passa nel capillare provoca una resistenza dirett. prop. al volume di liquido da essa spostato.

*ovviamente se il campione si.... scioglie tutto va a quel paese. Quindi la soluzione elettrolitica sarà oleosa se le particelle sono idrofile e viceversa!

I capillari hanno diversi ø e lunghezze; ogni capillare misura tra il 2 ed il 60% del suo ø. Una finestra apposita permette di vedere se il capillare si ottura. Il capillare è posto nelle vicinanze della camera di campionatura, nella quale c'è una colonna di Hg, graduata con tacche contenenti contatti elettrici. La graduazione corrisponde ad un certo volume di soluzione elettrolitica. Instaurando con un apposito aggeggio il vuoto, il mercurio scendendo aspira il volume voluto di soluzione attraverso il capillare; ripristinando la pressione atmosferica il mercurio - che è conduttore - tocca gli appositi contatti elettrici: il primo dà lo START, il secondo è lo stop a 100 µl, il terzo a 200 µl.

Per motivi pratici viene fatto anche un "bianco" e una taratura dello strumento con particelle di lattice di dimensioni note. Inoltre è possibile anche settare tempo della prova e volume di soluz. elettrolitica da analizzare; di solito si usa il metodo "sifone" (che è automatico e analizza un certo volume di liquido).

Modus praticus operandi coulterarum coulterarum:

Verso il campione, agito e imposto il volume da analizzare. Creo il vuoto, faccio muovere il mercurio che richiama il liquido. Dopo 500 µl posso vedere il grafico del n° di particelle, e posso risalire al n° nel volume totale. Per quanto riguarda le dimensioni ci sono tre indicatori:

moda dimensione più frequente media mediana valore di metà curva

Quando si inizia la misura di una "sifonata" per prima cosa la macchina dà l'intervallo di dimensioni (asse x) che può rilevare. L'asse y serve per il numero delle particelle o altro (area superficiale...). A lato del grafico sono riportati tempo, n° apprente e n° effettivo di particelle.

Durante l'analisi delle particelle disperse la cosa più complessa è distinguere - per esempio - tre particelle di 10µ che passano insieme da una da 30µ. Si fanno dei calcoli con un "coefficiente di coincidenza", che varia a seconda del campione.

Le dimensioni di una particella possono anche essere determinate con:

- microscopio ottico (dà una immagine a due dimensioni, come misura considero, per convenzione, quella del ø del cerchio che inscrive la particella)

- pipetta di Andreaser: misura la velocità di sedimentazione delle particelle in un fluido, velocità che è dirett. prop. al ø detto "di sedimentazione".

- raggio laser: si registra la rifrazione causata dalla particella. Come ø si ottiene quello della sfera di volume equivalente

Granulatori rapidi (ne esistono di dimensionivariabili): miscelo, bagno, impasto, granulo ed essico tutto in esso. Lavora a 700 rpm. Il "cuore" è l'impeller (variabile per forma da caso a caso).

Vantaggi: - possiede una camicia riscaldante/raffreddante, cosicchè posso granulare per fusione - posso anche sferonizzare senza avere bisogno dell'estrusore

Svantaggi: - produzione di "fino" che se troppo abbondante impedisce una buona compressione.

Granulazione ad umido: - verso acqua e eccipiente (x es. AVICEL*) e miscelo a 100 rpm per 10 min - miscelo (tempo variabile). Se miscelo troppo carico elettrostaticamente il granulato! - bagno (quanto dipende dal materiale) a bassa velocità. Controllo il consumo elettrico dell'impeller: se è troppo significa che ho bagnato troppo, se è poco ho bagnato poco, se è giusto....ho bagnato giusto!!! - essico e calibro

* l'eccipiente AVICEL (eccipiente x compresse, ha effeto spugna: assorbe acqua e poi la forza centrifuga la fa uscire ed uscendo dà la forma).

Capsule

Sono formate da due parti che si inseriscono una nell'altra tramite una "incapsulatrice". Per le capsule - ma anche per compresse, granuli, polveri a dose unica, polveri per iniettabili, suppositori, ovuli - si fa così: dallo stesso lotto prelevo a caso 20 unità e le peso singolarmente, ognuna con almeno 3 cifre significative. Calcolo il peso medio "m". Dato dalla FU il coeff. K calcolo i limiti L1 e L2:

L1 = m ± (K * m)/100 L2 = m ± (2K * m)/100

Il lotto è okey se al massimo 2 capsule avranno peso "esterno" a L1 e nessuna "esterno" a L2.

TodoModo

Polveri

Edulcoranti TM

Coloranti TM

Effervescenti TM

Lubrificanti TM + amido, gel di silice

Diluenti TM + mannite

Granulati

Diluenti TM

Edulcoranti TM

Leganti TM Disgreganti

TM Aromatizzanti TM

Coloranti TM

Effervescenti TM

Compresse

Disgreganti TM

Aromatizzanti TM Edulcoranti TM

Coloranti TM

Leganti TM

Bagnanti TM

Plastificanti TM

Disgreganti TM Lubrificanti TM + PEG, stearati (Ca, Zn)

Diluenti TM + Ca carbonato, solfato biidrato o fosfato bibasico Glidanti amido, talco, stearati, gel di silice, Ca fosfato bibasico, Mg carbonato Opacizzanti Mg carbonato, Mg ossido, Ti biossido, gel di silice Antiaderenti amido, talco Effervescenti acidi citrico, tartarico, malico, fumarico basici: Na o K bi/carbonati, Lys carbonato

Filmogeni gastrosolubili (PVP, PEG, Na C MeC - è anche sospendente- , HPMC, MHEC) gastroresistenti (HPMC ftalato, metacrilati)

Capsule

Bagnanti TM

Lubrificanti TM

Diluenti TM

Plastificanti TM idrosolubili Conservanti: anidride solforosa

Soluzioni

Aromatizzanti TM

Edulcoranti TM

Cosolventi TM

Complessanti TM

Tamponi TM

Iniettabili

Tamponi TM

Chelanti TM

Cosolventi TM

Tensioattivi span Conservanti benzalconio cloruro, clorocresolo, metil/propil p-OH-benzoato Isotonizzanti NaCl, zuccheri Anestetici locali lidocaina, alcool benzilico Sospendenti Na C MeC (è anche filmogeno) Supporti per liofil. zuccheri, PVP

Emulsioni

Viscosizzanti colloidi idrofili (O/A), cere o olî viscosi (A/O) Antiox. esteri acido gallico

Sospensioni

Addensanti e sospendenti: C MeC solida, cellulosa microcrist, gomma adragante, agar, bentonite, carbopol

Pomate

conservanti: benzalconio cloruro, Hg organici, clorocresolo, metil/propil p-OH-benzoato + sali di ammonio IV°, clorexidina, fenoli alogenati

Collirî

conservanti: benzalconio cloruro, Hg organici

Per ulteriori informazioni: 03389 347519

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