En esta clase nos preocuparemos de los vasodilatadores directos (llamados directos porque no se sabía el mecanismo involucrado) que son algunos nitratos y los inhibidores de Calcio en membrana, dejando al grupo de los inhibidores de la enzima de conversión (IECA) y otros nitratos usados como vasodilatadores en la enfermedad coronaria para la 2ª clase.

Los mecanismos involucrados en la vasodilatación todos ellos parten del endotelio, que es el productor tanto de sustancias vasoconstrictoras como vasodilatadoras como el óxido nítrico (NO), que antes se llamaba factor relajante derivado de endotelio (o en inglés EDRF) hasta que se descubrió que correspondía al óxido nítrico. Este mediador se sintetiza en el endotelio y la vía de síntesis es a partir de la hemikinina que es transformada por la óxidonítricosintetasa y su función es estimular a la guanilciclasa la que aumenta los niveles de GMPc lo que determina vasodilatación. Esta es la vía más socorrida por los medicamentos para producir vasodilatación, pero existen fármacos que no la usan.
 
 

Por ejemplo la estimulación de receptores muscarínicos en el endotelio por acetilcolina produce vasodilatación por dos vías:

a) La ya descrita, producción de NO, activación de la guanilciclasa con aumento del GMPc que produce relajación del músculo liso vascular.

b) A través del factor hiperpolarizante derivado de endotelio, que aumenta el ingreso de potasio a la célula que se hiperpolariza y se relaja el músculo liso vascular.

Esto lo mencionamos porque los diferentes fármacos que vamos a ver, actúan de una de estas dos formas, por ejemplo el nitroprusiato de sodio fundamentalmente aporta NO porque en su molécula está el óxido nítrico y subsiguientemente aumenta GMPc y relaja el músculo liso; en cambio el Diazóxido tiene actividad hiperpolarizante de membranas y actúa por la otra vía.
 
 

HIDRALAZINA:

Es un vasodilatador bastante utilizado, de preferencia arterial cuyo mecanismo de acción no está dilucidado y no se conoce cual es su vía de relajación del músculo liso.

Administración: por vía oral o parenteral. La vía oral se usa para el tratamiento de la HTA (asociado con otros fármacos pues produce taquicardia refleja y retención hidrosalina), al igual se ha observado que el tratamiento asociado de hidralazina con nitratos en insuficiencia cardíaca (IC) disminuye la postcarga y aumenta la sobrevida.

Tiene muy buena absorción, pero una biodisponibilidad máxima de 35% porque tiene gran efecto de 1ºpaso hepático.

Eliminación: Metabolizado en hígado por acetilación. Se describen "acetiladores lentos" con mayor biodisponibilidad y los "rápidos" cuya biodisponibilidad es de un 15-16%. Esto es importante porque los acetiladores lentos presentan mayores probabilidades de Reacciones adversas al medicamento (RAM).

Indicaciones: Se está dejando de lado, se restringe a:

- Tratamiento de la IC asociado con nitratos.

- Alternativa de tratamiento de la HTA en embarazadas pues no es teratogénico.
 
 

RAM:

Dependientes de la vasodilatación y compensaciones fisiológicas:

a) Taquicardia refleja, palpitaciones.

b) Cefaleas, debido a la vasodilatación de arterias cerebrales.

c) Retención de agua y sodio.

Los siguientes RAM son dosis dependientes, ya sea por dosis altas o fallas en el sistema de eliminación como insuficiencia hepática, etc. y no tienen relación con efectos vasculares:

a) Neuropatía periférica.
 
 
 
 

b) Síndrome tipo lupus, que incluye aumento de los títulos de anticuerpos antinucleares semejantes a cuadros de lupus clásico comúnmente hace regresión cuando se suspende el fármaco. (Se observa poco, sólo a dosis de 200 mg/día o superiores)
 
 

MINOXIDIL:

Tuvo su rol en el tratamiento de la HTA pues es posee un potente efecto vasodilatador, pero se ha dejado de usar.

Mecanismo de acción: Hiperpolarización de membranas por entrada de potasio a las células.

Administración: Sólo por vía oral, posee biodisponibilidad de 90-95% con una vida media de 4 hrs.

No se utiliza por efecto adverso de hipertricosis y se usa en lociones para tratar la calvicie [es bastante bueno APROVECHEN].
 
 

DIAZÓXIDO:

Se utiliza pero no ampliamente es una alternativa para las Crisis hipertensivas.

Mecanismo de acción: Hiperpolarización de membranas por entrada de potasio a las células.

Administración: por vía parenteral intravenosa en bollus de 50 o 100 mg. se puede repetir cada 10 minutos por 2 o 3 veces. El efecto es mediato, baja la presión arterial a los 5 min. y su efecto dura hasta 10 horas.

Eliminación: Es importante recalcar que el 50% se elimina por excreción renal sin alteraciones.

Indicaciones: En crisis hipertensivas.
 
 

RAM:

a) Retención de agua y sodio más significativa que otros vasodilatadores, no utilizar en pacientes con falla de bomba cardíaca.

b) Hiperglicemiante porque inhibe la secreción de insulina en las células ß de Langerhans en el páncreas. Precaución al ser administrados en diabéticos.

c) Hipotensión brusca, comúnmente en ancianos pues poseen labilidad vascular.

d) Frena el trabajo de parto, no usar en mujeres en etapa final del embarazo o en preeclampsia.
 
 

NITROPRUSIATO DE SODIO:

Muy potente vasodilatador tanto arterial como venoso, muy útil en crisis o emergencias hipertensivas o bien en IC (ej:shock cardiogénico para aliviar la falla cardíaca) al igual que en isquemias con rango de presión "aceptable".

Mecanismo de acción: Genera óxido nítrico (NO).

Administración: por vía parenteral en infusión continua porque su latencia es breve y acción inmediata pero deletérea (apenas se quita, desaparece). Este fármaco se descompone con la luz, por tanto uno debe administrarlo cubierto por papel aluminio por ej. para que no sea inactivado.

Eliminación: Es metabolizado a nivel de endotelio, genera óxido nítrico por un lado, pues como nitroprusiato no puede aportar su NO y aparte produce cianuro que es rápidamente metabolizado a Tiocianato. Como el nitroprusiato se metaboliza rápidamente, sus metabolitos desaparecen rápidamente también; pero cuando se administra por tiempo prolongado (más allá de 4 horas) existe el riesgo de acumulación y la toxicidad que producen el cianuro y el tiocianato que son diferentes cualitativamente.

La acumulación de cianuro produce acidosis láctica importante, en cambio la acumulación de tiocianato que es un metabolito de vida media larga (7-8 días) sus efectos pueden aparecer en forma tardía incluso después de haber suspendido el medicamento y las reacciones adversas son: Alteraciones a nivel de SNC (Alteración de la conducta, cuadros tipo psicóticos, desorientación, etc.) e hipotiroidismo.
 
 

En general es un medicamento muy interesante que se utiliza en períodos breves por ej.: postoperados que cursan con resistencia periférica alta, operados del corazón después de utilizar una bomba extracorpórea.

Estos han sido los fármacos de acción directa sobre el músculo liso vascular, y otros nitratos como el Isosorbide y la Nitroglicerina serán vistos en la clase siguiente. Ahora veremos al grupo de los antagonistas del Calcio que tienen un espectro clínico más amplio.
 
 

ANTAGONISTAS DEL CALCIO:

Son un grupo de fármacos útiles tanto en el tratamiento de la hipertensión arterial, la cardiopatía coronaria y de las arritmias dependiendo del grupo químico al que nos vamos a referir. Pero, ¿Cuál es el efecto farmacológico de bloquear los canales de calcio?

El calcio es muy importante para la función en el músculo liso, viene tanto del extracelular pasando a través de canales de calcio en la membrana celular como del acumulado en las mitocondrias, en el retículo endoplásmico [sarcoplásmico] o disponible en las zonas donde se produce la contracción de las proteínas contráctiles. Lo que hacen los antagonistas del calcio es disminuir la cantidad de calcio que ingresa la célula al disminuir el tiempo que permanecen abiertos estos canales, NO LOS BLOQUEAN TOTALMENTE, y así disminuye la disponibilidad de calcio para llegar al sistema contráctil de actina-miosina y de esa forma se produciría la relajación muscular tanto en el músculo liso como el músculo estriado cardíaco.

El sitio de unión del calcio es diferente para el músculo estriado cardíaco y el músculo liso, en el primero se une a una troponina C que pertenece al complejo troponina-actina-miosina, activando a la actina; en cambio en el músculo liso se une a la Calmodulina (proteína con 4 sitios aceptores de calcio) que al activarse activa a la Miosinkinasa que fosforila a la miosina que queda disponible para unirse a la actina y producir la contracción. Lo que realmente importa es que el calcio tiene que estar presente para ambas contracciones y cuando causamos vasodilatación al disminuir la disponibilidad de calcio en el músculo liso ocurre lo mismo es músculo cardíaco lo que disminuye la fuerza contráctil, es decir son depresores directos de la función ventricular. Aunque algunos de ellos tengan un efecto INOTROPO (+) reflejo como la Nifedipina este aumento de la contractilidad es por mecanismo REFLEJO, pues todos son directamente depresores de la función ventricular.
 
 

Tenemos tres grandes grupo de Antagonistas del Calcio:
 
 

1.- Dihidropiridinas: Son potentes "bloqueadores" de canales de calcio que producen taquicardia refleja, porque carecen de efecto sobre el sistema Excitoconductor. Este gran grupo de medicamentos incluye a la nifedipina y la amlodipina entre otros. Todos ellos tienen la misma Farmacodinamia, pero varían sus parámetros farmacocinéticos y son ampliamente utilizados en los Servicios de Urgencia para el tratamiento de las crisis hipertensivas, porque tienen una potente acción vasodilatadora a los pocos minutos de ser administrado el medicamento.

La Esnisodipina [así sonó] es un vasodilatador que también se ha promovido como vasodilatador coronario es también una dihidropiridina como las anteriores pero con una vida media más prolongada. La Nitrendipina [podría modular más los fármacos], la única diferencia con la Nifedipina es una vida media más larga que permite administrarla menor veces al día y la Amlodipina posee la vida media más prolongada de 30 a 40 hrs. siendo muy ventajoso para pacientes que responden a este tipo de medicamentos puesto que se administra 1 sola vez al día, en comparación con la Nifedipina que debe ser administrada 3-4 veces al día pues su vida media alcanza entre las 3-4 hrs.

2.- Benzotiacepinas: Su exponente más conocido es el Diltiazem, tiene efecto sobre el sistema excitoconductor disminuyendo la conducción aurículoventricular.

3.- Fenilalquilaminas: El exponente más importante es el Verapamilo, cuyo efecto sobre la conducción aurículoventricular es aun más marcado que Diltiazem.
 
 

De allí que se hace la distinción en: mayor acción a nivel vascular y mayor acción a nivel cardíaco, pues en el fondo todos ellos tienen acción vasodilatadora en la vasculatura y la diferencia radica en la acción sobre el sistema excitoconductor, diferencia que nos da el uso clínico de cada uno de estos grupos químicos.

Las dihidropiridinas son utilizadas comúnmente como antihipertensivos; el DILTIAZEM es un vasodilatador que no aumenta mucho la frecuencia cardíaca, por tanto se ha utilizado como alternativa en la cardiopatía coronaria de origen vasoespástico como la angina de Prinzmetal. Las fenilalquilaminas como el verapamilo se usan fundamentalmente en el tratamiento de Taquiarritmias supraventriculares, siendo el tratamiento de elección en la Taquicardia paroxística Supraventricular.
 
 

Para finalizar se realizó una experiencia con pacientes con IAM que se administró dosis única de verapamil por vía oral [debió haber sido antes de Nuremberg] y se observó que la presión arterial bajaba, la RVP también, la frecuencia cardíaca se mantenía y el índice cardíaco bajaba un poco y luego se recuperaba y en el caso de Diltiazem la frecuencia cardíaca bajo más que con el verapamilo, pero ambos son bradicardizantes y favorecen el bloqueo A-V o los pacientes ß-bloqueados; no usarlos en IC pues disminuyen el Gasto cardíaco (Gc)

La nifedipina en cambio sube el Gc por la taquicardia refleja, pero a la vez aumenta el consumo de oxígeno y puede producir dolor isquémico, anginas.
 
 

Respecto a las crisis hipertensivas, el 90% de los consultorios al igual que las unidades de rescate utiliza nifedipina sublingual la que causa una hipotensión brusca muy problemática en pacientes con labilidad vascular (ancianos) y agravar un IAM, etc. Prefieran siempre la nifedipina ORAL que si bien tiene una latencia mayor igual va a descender la presión arterial y con más seguridad.
 
 

INT. César Maturana Donaire VI año Medicina AÑO 1999