Sulfonamidas [o Sulfas]:
Respecto a las sulfonamidas fueron
el primer antimicrobiano en ser utilizado en forma sistémica. Su
estructura química es un núcleo de benceno con grupo aminos
que le brindan su actividad. El grupo amino es acetilado en el hígado
inactivándolo. Según el sustituyente en dicho sector el fármaco
es más activo.
Dada su semejanza con el ácido
paraaminobenzoico se comporta como inhibidor competitivo de esta sustancia
que es necesaria junto a la dihidropteridina para sintetizar el ácido
dihidrofólico compuesto intermediario de la vía de síntesis
de los folatos. Las bacterias a diferencia de organismos más avanzados
requieren sintetizar sus propios folatos [no lo adquieren del ambiente],
entonces las sulfonamidas al inhibir este proceso inhiben los procesos
de síntesis de ácidos nucléicos y son BACTERIOSTÁTICOS.
Espectro:
a)GRAM(+):- Streptococcus ß-hemolítico, Streptococcus pneumoniae.
- Corynebacterium difterae
(variable).
b)GRAM(-):- Neisseria meningitidis, especies de Shigella y Escherichia coli
- Haemophylus influenzae
(variable)
- Clasificación según
su fármacocinética:
1.- Poco absorbibles:
Se destacan el Ftalilsulfatiazol cuya biodisponibilidad es sólo
un 5% y la Sulfaguanidina, con biodisponibilidad es del 20% y suele
asociarse a carbón activado pretendiendo disminuir su absorción
intestinal.
2.- Absorbibles:
Estas a su vez se subdividen según sus características farmacocinéticas.
2.1.- Acción breve:
sus características son una vida media menor a 10 hrs., una Unión
a proteínas plasmáticas entre 40-60% y una acetilación
hepática entre el 15-80%. Se subdividen según su solubilidad
a pH ácido (ej.: orina)
2.1.1.- Poco solubles a pH ácido: Sulfadiazina, sulfametoxazol y sulfanoxol.
2.1.2.- Solubles a pH ácido:
Sulfisoxazol.
2.2.- Acción prolongada:
sus características son una vida media mayor a 24 hrs., una Unión
a proteínas plasmáticas entre 85-90% y una acetilación
hepática entre el 10-15%. Su exponente es la Sulfametoperazina,
una sulfa que prácticamente no se usa.
INDICACIONES DE USO:
a) Sulfaguanidina + carbón activado: En ciertas diarreas infecciosas y como segunda elección en la Preparación prequirúrgica del colon.
b) Sulfadiazina: Alternativa en la profilaxis de la enfermedad reumática en pacientes alérgicos a la penicilina.
c) Sulfametoxazol asociado
con Trimetroprim: se verá más adelante.
En general las preparaciones
son de 500mg y se requiere entre 1-2 grs del fármaco al día,
por tanto hay esquemas c/4, c/6, c/8 o c/12 hrs.
RAM: Son poco frecuentes,
presentándose sólo en un 5% aprox.
1.- Tóxicos directos o dosis dependientes:
- Cálculos urinarios: pues al pH ácido de la orina ciertas sulfas pueden precipitar.
- Irritación gastrointestinal
- Alteraciones hematológicas
como Anemias y leucopenias
2.- Hipersensibilidad o no dosis dependientes: Se ha observado que el grupo que presenta con mayor frecuencia este tipo de fenómenos son los niños y que las sulfas que producen más este tipo de RAM son las sulfas de acción prolongada [sulfametopirazina].
Además este grupo de fármacos
puede presentar hipersensibilidad cruzada con otros fármacos con
estructura química similar: Diazóxido, Acetazolamida y otros
diuréticos.
CONTRAINDICACIONES
- Absolutas: Pacientes con hipersensibilidad a las sulfonamidas y durante el período de preparto y neonatal pues puede desplazar a la bilirrubina de las proteínas plasmáticas y formar cuadros de Kernikterus.
- Relativas: Pacientes con insuficiencia
renal (en los que hay que ajustar la dosis disminuyéndola) y en
pacientes con déficit de G-6PD [favismo] pues estimula crisis hemolíticas.
En general se evita el uso tópico
de las sulfonamidas pues favorecen la sensibilización.
TRIMETROPRIM:
El Trimetroprim es un derivado de la 2,4 diaminopirimidinas tal como la Pirimetamina y la Tetroxoprima. Este compuesto INHIBE a la enzima dihidrofolato reductasa e impide que se forme el ácido tetrahidrofólico, es decir actúan en la misma vía metabólica que las sulfonamidas, pero en una reacción enzimática posterior.
El trimetroprim nunca se utiliza
solo, mas cuando se asocia a sulfonamidas se potencian de tal forma que
se hacen BACTERICIDAS, disminuyen la posibilidad de generar resistencia
y aumentan el espectro antimicrobiano.
La asociación entre sulfametoxazol
y trimetroprim es fija: 1:5 . Por ejemplo las preparaciones comerciales
Cotrimoxazol [forte o no] vienen con esta razón.
Espectro de la asociación sulfametoxazol-trimetroprim:
En resumen es similar a las sulfonamidas
agregándose ciertos gérmenes.
a)GRAM(+):- Streptococcus ß-hemolítico, Streptococcus pneumoniae.
- Streptococcus faecalis y Streptococcus viridans.
- Corynebacterium difterae
(variable).
b)GRAM(-): - Neisseria meningitidis, especies de Shigella y Escherichia coli
- Salmonella typhi y especies de Klebsiella
- Haemophylus influenzae
- Bordetella pertussis
,y además Pneumocystis
carinii.
Farmacocinética:
Muy semejante a las sulfonamidas: su vida media es de 10 hrs. tiene una buena absorción por vía oral y se une a proteínas plasmáticas en un 50% aprox.
La excreción es renal
por filtración glomerular.
INDICACIONES DE USO:
- Infecciones del tracto urinario (cuando la bacteria es sensible)
- Infecciones respiratorias bajas (cuando la bacteria es sensible)
- Neumonías por Pneumocystis
carinii en huéspedes inmunocomprometidos.
RAM:
En esencia son las mismas de
las sulfonamidas agregándose los efectos adversos propios del trimetroprim:
- Es teratogénico y produce malformaciones congénitas si es administrado durante el primer trimestre del embarazo.
- Anemia megaloblástica.
Es necesario que sepan que ha
salido en algunos laboratorios una asociación inadecuada: la sulfametopirazina-trimetroprim.
Es inadecuada pues sus vidas medias no se complementan y es como dar primero
un fármaco y luego otro.
QUINOLONAS
El prototipo es el Ac. Nalidíxico
que contiene una pirimidina junto a un anillo del ácido carboxílico
Otros fármacos del grupo
son el ácido pipemídico que posee un N en la posición
6 y un grupo piperazínico en la posición 7; y las 6 fluorquinolonas
que como su nombre lo indica se diferencia del ác. Nalidíxico
por poseer un Flúor en posición 6
Ejemplos de 6-Fluorquinolonas
son el Norfloxacino, Ciprofloxacino, Enoxacino, Flerofloxacino, ofloxacino
(no disponible en Chile).
Mecanismo de acción:
Las quinolonas inhiben a la enzima
topoisomerasa II bacteriana también llamada DNA girasa, enzima responsable
del superenrollamiento del DNA bacteriano . Son bactericidas pues producen
la muerte bacteriana al impedir este proceso, simplemente el material genético
ya no cabe dentro de la bacteria y se revienta.
El ciprofloxacino es la quinolona
más usada en Chile, sus presentaciones son de 150, 500 y 750 mg.
El esquema habitual son 1-2 comprimidos de 500 mg cada 12 hrs.
Espectro antimicrobiano:
1.- Muy buena actividad contra: - Enterobacterias
- Bacilos GRAM(-) como el Haemophylus influenzae
- Cocos GRAM(-) como Neisseria (meningitidis y gonorrea)
- Brahmanella catarralis.
2.- Actividad variable sobre:
- Pseudomonas aeruginosa y
Staphylococcus aureus.
Así pues suelen ser activas contra:
- Cepas de bacilos GRAM(-) multiresistentes
- Cepas de S. aureus meticilino resistentes
- Cepas de Gonococos penicilino resistentes
- Cepas de H. influenzae y B. catarralis productoras de ß- lactamasas.
- Mycobacterium tuberculosis.
Resistencia: Se adquiere resistencia
por mutaciones cromosómicas.
FARMACOCINÉTICA
Buena absorción por vía oral con biodisponibilidad mayor que el 50%, además existe ciprofloxacino de administración endovenosa. La vida media promedio es de 3-5 hrs. aunque flerofloxacino posee vida media de 10 hrs.
Unión a proteínas
plasmáticas 14-25%, poseyendo además un amplio volumen de
distribución concentrándose en riñón, próstata
y orina, pulmón y deposiciones. El ofloxacino, que como ya dijimos
no está disponible en Chile es el único capaz de atravesar
la barrera hematoencefálica.
Eliminación mixta tanto
por Biotransformación hepática como por excreción
renal, esto determina que en pacientes con insuficiencia renal la vida
media aumenta hasta el doble y en ancianos aumenta la Concentración
máxima obtenida por vía oral posiblemente porque hay mayor
absorción y menor eliminación.
RAM:
- Irritación gastrointestinal (3-6%)
- Efecto convulsivante (1-4%)
- Reacciones alérgicas (0,5-2%)
- Lesión del cartílago
de crecimiento: causa mayor daño mientras menor es la edad.
Contraindicaciones:
- Niños [por la lesión del cartílago de crecimiento], embarazo y lactancia.
- Hipersensibilidad a Quinolonas.
- Epilepsia pues disminuye el
umbral de convulsión.
Interacciones:
- Los antiácidos y el sucralfato disminuyen su absorción.
- Al ser administrado junto a teofilina, hace que disminuya el clearence de teofilina.
- Teóricamente acción
antagónica con Nitrofurantoína, cloramfenicol y rifampicina
[pues en general se sugiere no combinar bactericidas con bacteriostáticos].
INDICACIONES DE USO:
Como son fármacos de amplio
espectro, entonces es necesario limitar su uso a casos específicos
para evitar la aparición de resistencia.
A) Genitourinarios:
- ITU y profilaxis de ITU (reservar para complicaciones o gérmenes multiresistentes).
- Prostatitis.
- Infección gonocócica
[aquí según la Dra. Kramer es la norma del ministerio, pero
la docente insiste en dejarla de reserva].
B) Gastrointestinales:
- Gastroenteritis.
- Como alternativa en el tratamiento de la Fiebre tifoidea.
- Erradicación de Salmonella typhi en portadores.
- Esterilización intestinal
en paciente neutropénico.
C) Oseos y articulares:
- Osteomielitis crónico a GRAM(-) acompañada de procedimientos de debridación quirúrgica.
- Alternativa del tratamiento
de las artritis (si las cepas son sensibles).
D) Broncopulmonares:
- Siempre como la alternativa a otros antimicrobianos cuando hay problemas de resistencia o alergia.
- Se usa en las infecciones de
pacientes con fibrosis quística pulmonar y como alternativa en el
TA81 de la TBC.
E) Otros:
- Infecciones de piel en paciente diabético.
- Otitis externa y media causada por Pseudomonas aeruginosa [ejem!].
- Erradicación del portador
nasofaríngeo de meningococo [como Rifampicina?]
Además Ac. Nalidíxico
se usa como antiséptico urinario a dosis de 500-1000 mg c/8 hrs.
y ác. pipemídico en el tratamiento de las ITU es esquema
de 400 mg c/12 hrs por 7-10 días.
NITROFURANTOÍNA:
Es de la familia de los nitrofuranos.
Mecanismo de acción:
Destruye el ác. nucléico de las bacterias. Aunque se que dentro de la bacteria se forman metabolitos tóxicos, en realidad el mecanismo íntimo es desconocido.
A dosis bajas es bacteriostático
y a dosis altas bactericidas.
Espectro antimicrobiano:
- Posee gran actividad sobre Escherichia coli.
- Actividad sobre Streptococcus pyogenes, pneumoniae, faecalis y Enterococcus.
- Actividad relativa sobre S.
aureus, Klebsiella y otras Enterobacterias.
Se describe que es muy baja la
posibilidad de que bacterias desarrollen resistencia frente a Nitrofurantoína.
FARMACOCINÉTICA:
Buena absorción por vía oral con biodisponibilidad cercana al 90%. Se han desarrollado formas de presentación de microcristales de Nitrofurantoína para disminuir la irritación gastrointestinal.
Se une a Proteínas plasmáticas
en un 60 % aprox. y su vida media es 6-7 hrs. con un buen volumen de distribución.
Su eliminación es mixta
tanto hepática como renal donde se filtra y existe secreción
y reabsorción a nivel tubular. Se reabsorbe mejor en orina ácida
y así aumenta su tiempo de actividad.
RAM:
- Irritación gastrointestinal (cerca de 10%); se evita administrando el fármaco junto a las comidas, presentación de macrocristales o bien disminuyendo la dosis.
- Con menor frecuencia puede
producir hepatotoxicidad provocando ictericia colestásica o hepatitis.
- Graves reacciones de hipersensibilidad
que incluyen alteraciones hamatológicas, neurológicas y fibrosis
pulmonar.
CONTRAINDICACIONES:
- Recién nacidos.
- Pacientes con hipersensibilidad al fármaco.
- Insuficientes renales.
INDICACIONES DE USO:
- Como alternativa al tratamiento
de las ITUs que no estén complicadas, o bien como profilaxis en
casos de ITUs recurrentes.
INT. César Maturana Donaire
VI Medicina AÑO 1999