La enfermedad de Parkinson la repasaremos brevemente la clínica de este cuadro neurológico antes de conocer la farmacología con que actualmente contamos para ella.
 
 

La enfermedad de Parkinson es una de las enfermedades degenerativas y progresivas del SNC y una de sus formas más prevalentes es el llamado "Parkinson idiopático" que afecta frecuentemente a personas mayores de 65 años de edad. Como este grupo etáreo se va haciendo cada vez más numeroso esta patología va siendo más importante y es necesario para el médico general conocer las bases del tratamiento farmacológico.
 
 

Los síntomas cardinales de la Enfermedad de Parkinson son:

- Temblor, principalmente distal, que se agudiza en el paciente cuando está ansioso y desaparece con el sueño.

- Rigidez muscular, muy notoria en los músculos de la cara determinando una facies en máscara, muy inexpresiva y apática

- Bradikinesia, lentitud en los movimientos incluso en los más simples como sentarse o ponerse de pie.

- Síntomas colinérgicos, principalmente sialorrea y sudoración profusa de las manos.
 
 

Estos síntomas va alterando progresivamente al paciente, imposibilitando su vida diaria y sin tratamiento médico termina en una inmovilidad total que lo hace sentirse frustrado e incapaz de valerse por si mismo [cuando no se asocia a demencia digo yo]. La muerte sobreviene generalmente por causas pulmonares favorecidas por la inmovilidad.

Con los tratamientos fármacológicos se aumenta en cinco a diez años la sobrevida del paciente y con una calidad de vida bastante aceptable, valiéndose por si mismo, mejorando el estado anímico.
 
 

Las Etiologías de esta enfermedad en orden de prevalencia descendente:

- Idiopático: ya mencionado también se le denominó aterosclerótico.

- Producido como reacción adversa de los antipsicóticos clásicos, causadas por su mecanismo de acción y es una limitante.

- Intoxicación aguda por metales como Manganeso y Cobalto.

- Como secuela de una encefalitis viral, es la etiología menos importante.
 
 

FISIOPATOLOGíA:
 
 

Existe una degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la vía nigro-estriatal, que van desde la zona compacta de la sustancia nigra hacia el cuerpo estriado. Poco a poco estas neuronas van degenerando y aparecen los síntomas cuando el remanente se acerca aprox. al 20%.

Realmente no es tan simple, ya que existen interneuronas en el cuerpo estriado que son colinérgicas y en condiciones normales existe un equilibrio entre la dopamina y la acetilcolina. Pero aún los circuitos son más complicados cuando pensamos que las aferencias corticales de la sustancia nigra son de carácter excitatorio, involucrando al glutamato y las vías eferentes del cuerpo estriado involucran GABA.

Los puntos que nos interesan desde el punto de vista farmacológico y terapéutico son la vía dopaminérgica y las interneuronas colinérgicas en equilibrio con las anteriores.
 
 
 
 
 
 
 
 

La génesis de la degeneración de estas neuronas dopaminérgicas no se conoce exactamente en la actualidad, pero existen dos hipótesis en boga en este momento:

a) La toxina MPTP (metilfeniltetrahidropiridina) que por acción de la MAO forma un metabolito tóxico que se supone que entraría a la neurona dopaminérgica gatillando su degeneración. Esta toxina se supone se podría hallar en el ambiente y es además un producto intermediario de algunas sustancias con las que el hombre tiene contacto. Se ha observado en un modelo experimental que al administrar esta toxina a simios, éstos desarrollan un cuadro muy semejante al Parkinson humano.

b) Radicales libres y tóxicos, productos del metabolismo oxidativo de la dopamina tal como el peróxido de hidrógeno. Cuando existe un desequilibrio entre estos radicales y los mecanismos de defensa celulares se determina el envejecimiento y muerte neuronal.

No se sabe cuál de ambas es la más apropiada para poder prevenir la enfermedad.
 
 

TRATAMIENTO
 
 

El tratamiento es bastante racional, implicando:

a) la disminución de la actividad colinérgica.

b) El aumento de la actividad de la vía dopaminérgica.
 
 

Históricamente, lo primero que se intentó fue disminuir la actividad colinérgica con anticolinérgicos. Los anticolinérgicos como la atropina tienen un efecto central y un cierto efecto terapéutico eficaz en este mal; pero el efecto sobre receptores periféricos de diferentes sistemas hacían que el tratamiento tuviera muchas reacciones colaterales.

Se desarrollaron muchos fármacos que buscaron sustituir a la atropina y a los colinérgicos de uso periférico, con menor efectos colaterales en la práctica sólo nos queda uno:
 
 

a) TRIHEXIFENIDILO (ArtaneÒ ):

Es un anticolinérgico que tiene mayor efecto central que periféricos (aunque igual tiene estos últimos), pero comparado con los demás posee menos efectos sobre los otros sistemas.

Esta sustancia no se usa mucho hoy en día en el Parkinson idiopático, pero tiene un rol importante porque es el más eficaz en disminuir las perturbaciones tipo Parkinson provocadas por los antipsicóticos. Sin embargo esta eficacia es apenas superior al 50% pues en realidad como todos los anticolinérgicos no ataca el problema de fondo, mejora los síntomas colinérgicos como la sialorrea y además, el temblor.
 
 

RAM:

- Efectos periféricos de escasa magnitud como sequedad bucal.

- Fallas en la memoria.

- En pacientes añosos se observan fenómenos de confusión, delirio y problemas psíquicos de ese estilo.
 
 

El enfoque predominante actualmente es aquel que trata de restaurar la actividad de la vía dopaminérgica revirtiendo los síntomas apenas aparecen, y los caminos son bastantes:

b1) Aumentar la síntesis de Dopamina

b2) Aumentar la liberación de Dopamina

b3) Uso de agonistas dopaminérgicos sobre el receptor DA2

b4) Bloqueo de la inactivación de la Dopamina
 
 
 
 

b1) L-Dopa (levodopa): Se utiliza la L-dopa porque la dopamina como todo buen neurotransmisor no atraviesa la barrera hematoencefálica, entonces se ideó dar su precursor inmediato que es la Dopa. También se observó precozmente que el derivado levógiro de la dopa era más activo que el derivado dextrógiro. Hoy en día el tratamiento fundamental de Parkinson es a través de la L-Dopa.

El tratamiento con L-Dopa ha aumentado la sobrevida en condiciones bastante normales por varios años, pero no detiene el proceso de la enfermedad y la neurodegeneración nigroestriatal prosigue.
 
 

La L-Dopa es inocua en la persona normal y su uso en los pacientes con Parkinson revierte principalmente los síntomas de rigidez y bradikinesia, el temblor no tanto (en forma secundaria).

Cuando se realizaron los ensayos de este fármaco en humanos se halló que poseía un grave problema farmacocinético: era transformada en un 95% en dopamina por la enzima dopadecarboxilasa presente en la mucosa intestinal y otro tanto era que tenía un primer paso hepático importante; en resumen la biodisponibilidad era cercana al 1%, por lo que era necesario dar dosis colosales de L-Dopa.

Este problema rápidamente se solucionó sintetizando inhibidores de esta enzima intestinal: la Carbidopa y la Benzerazida.

Los preparados comerciales de L-Dopa ya traen incorporado al fármaco junto a los inhibidores ya mencionados en la relación 4 medidas de L-Dopa por 1 de inhibidores (frec. en Chile es la Carbidopa) [relación 4:1]
 
 

Así se disminuyó la dosis de L-Dopa, disminuyendo la frecuencia de los RAM periféricas como nauseas y vómitos. Estas reacciones eran secundarias a la dopamina y eran muy graves y molestas para los pacientes con las megadosis iniciales. Además al asociar la L-Dopa con los inhibidores se acortó la latencia respecto al inicio del efecto terapéutico.
 
 

RAM (son todas dosis dependientes)

a) SNC: Son los más graves y que obligan a la suspensión de Tratamiento.

- Diskinesias: son los movimientos involuntarios de los músculos de la mitad superior del cuerpo preferentemente de cara y cuello. Son relativamente precoces el 80% de los pacientes que presentan este RAM lo hacen entre los 8 y 10 meses

- Cuando existen grandes fluctuaciones de los niveles plasmáticos (por ejemplo entre dos dosis) reaparece la sintomatología parkinsoniana empeorada. "Akinesia de final de dosis"

- Efecto on-off (encendido-apagado), un paciente que estaba bastante controlado de un minuto a otro [como si le hubieran movido la perilla] reaparece la inmovilidad principalmente. Este grave problema es atribuido a las fluctuaciones plasmáticas-cerebrales y otros lo atribuyen a problemas de falta de regulación de los receptores DA2.
 
 

NOTA: la docente afirma que los criterios ante la presentación de estos dos últimos RAM son acortar los intervalos de dosificación [a expensas de aumentar la dosis?!], o lo que es mejor utilizar terapias asociadas con otros Antiparkinsonianas.

Además indica que al administrar este fármaco por infusión continua no aparecen lo que hablaría a favor de la teoría de la fluctuación plasmática y a nivel central. Así también se busca formas farmacéuticas de liberación sostenida que evitarían estos dos problemas, aunque los resultados no son muy buenos.
 
 

- Efectos conductuales: aparecen problemas psíquicos como manía, excitación [psicomotora supongo] y alucinaciones. Son más frecuentes en pacientes de edad o bien con antecedentes de demencia previa. Es una limitante importante del uso de la L-Dopa.
 
 

b) Periféricos: Secundarias a la Dopamina

- Nauseas y vómitos (por problemas en la zona gatillo del vómito).

- Hipotensión ortostática.

- Arritmias, no muy severas ni importantes a menos que se asocie con daño previo del sistema excitoconductor cardíaco.
 
 

B2) El aumento de liberación de Dopamina por el terminal sináptico es el camino menos importante es este momento.

Se ha visto que la AMANTADINA, una amina con efecto farmacológico antiviral; libera dopamina de las terminaciones y parece que impediría también la recaptación de este neurotransmisor. Su serio problema es que presenta UNA GRAN TOLERANCIA mas menos al mes de instaurado el tratamiento.
 
 

B3) El uso de agonistas dopaminérgicos DA2: BROMOCRIPTINA, pero hay otros, uno podría aparecer en Chile próximamente la PERGOLIDA que sería más afín y eficaz.
 
 

BROMOCRIPTINA: Es de administración oral y posee menos eficaz que la L-Dopa como Tratamiento, pero representa una posibilidad de asociación con la L-Dopa para disminuir las dosis de esta última y así sus efectos adversos.

Químicamente la bromocriptina es pariente de los alcaloides del ergot o cornezuelo de centeno.
 
 

RAM:

- Diskinesias con baja frecuencia (menor que L-Dopa)

- Entre las alteraciones psíquicas como las alucinaciones auditivas en pacientes añosos.

- Como todo buen dopaminérgico provoca naúseas y vómitos.

- Hipotensión ortostática

- Se han descrito casos de FIBROSIS PLEUROPULMONAR

- Al actuar sobre la vía tuberoinfundibular causa una importante inhibición de la secreción de prolactina (Otro valor terapéutico en tratamiento de hiperprolactinemia).
 
 

B4) Bloqueo de la inactivación de la dopamina:

Después de que se conoció que la MAO era responsable de la inactivación de la dopamina y se describió que existían dos isoenzimas.

Se supo que la MAOB estaba participando en forma importante en la inactivación de la dopamina en el cuerpo estriado. Al buscarse sustancias que inhibieran a esta enzima y una de las que está con mayor uso es la:
 
 

SELEGILINA: Inhibidor irreversible de la MAOB

Para muchos tiene la importancia de que si realmente la causa de la degeneración de la vía fuera el exceso de radicales libres tóxicos, consecuencia de la acción de la MAO sobre la dopamina, estaríamos indirectamente disminuyendo la cantidad de radicales libres. Si fuera así, REGIO [textual de la clase] porque sería el primer tratamiento que retardaría la degeneración neuronal, pero esto está por verse, pues existen pocos trabajos y la cosa [PUAJ!] está poco clara.
 
 
 
 
 
 

La selegilina se administra por la vía oral y en su metabolización hepática forma metabolitos de L-anfetaminas y L-metanfetaminas.

Existió bastante alarma acerca de estos metabolitos de la selegilina, pero la verdad es que los derivados levogiros tienen una actividad es cerca del cuarto de la actividad de la D-anfetamina y D-metanfetamina que es más potente.
 
 

RAM:

- Insomnio y agitación con cierto grado de estimulación; CONTRAINDICADO en estados psicóticos

- Como va a existir mayor concentración de dopamina va a existir: Náuseas, vómitos e Hipotensión ortostática.
 
 

La tendencia actual es asociarla con L-Dopa [siempre que no haya trastorno psíquico], pues estaríamos aumentando la síntesis y bloqueando la inactivación elevando los niveles; pero hay clínicos que la han utilizado también como tratamiento único en las etapas iniciales de la enfermedad (al igual que la BROMOCRIPTINA), pues el criterio actual es tratar los síntomas lo más precozmente y reservar la L-Dopa para casos más avanzados, si bien es el pilar fundamental entre los Antiparkinsonianos.
 
 

Para terminar quisiera comentar acerca de otros grupos de investigación por ejemplo, los investigadores que hacen transplantes de ganglios basales, investigando fármacos que inhiben a la COMT [otra enzima que degrada monoaminas, sobretodo la Dopa y L-Dopa].

"Puede que salgan fármacos nuevos en un tiempo no muy lejano" [Es una frase para el bronce]
 
 
 
 

INT. César Maturana Donaire VI año Medicina AÑO 1999