Estabamos analizando el grupo de neurolépticos o antipsicóticos, que corresponden a depresores selectivos del SNC. La clase pasada pasamos la farmacología del primer grupo: las fenotiazinas o derivados fenotiazidicos y que recordamos que la clasificación de toda esta familia de fármacos es por su estructura química.
 
 

A.-) TIOXANTENOS: Son parientes químicos muy cercanos de las fenotiazinas, porque si las fenotiazinas son compuestos de tres anillos (dos anillos bencénicos unidos por un azufre y un nitrógeno donde se sustituyen los grupos laterales) los tioxantenos son similares salvo que en vez de un Nitrógeno en la posición 9 (?) tienen un carbono con doble enlace, donde también se pueden sustituir grupos laterales.

Este grupo de fármacos carece de importancia clínica. Aparecieron después que las fenotiazinas y la verdad es que nunca se han ocupado mucho. Actualmente en Chile no hay ningún derivado de este grupo en el comercio, lo mencionamos porque cada cierto tiempo alguien quiere revivir o reaparecer a los tioxantenos.
 
 

B.-) BUTIROFENONAS: Estas si son importantes, este grupo apareció un poco después que las fenotiazinas hacia los fines de la década de los 50` desarrollado por laboratorios europeos de la firma Jansen [Dato Rossa] . El compuesto tipo y principal como antipsicótico de esta familia es el HALOPERIDOL, también mencionamos aunque no por su utilidad antipsicótica al droperidol en una aplicación que analizaremos mejor en la clase de anestésicos, pero también es de la familia de las Butirofenonas.

El Haloperidol es una de las sustancias más utilizadas en nuestro medio junto con la Flufenazina y corresponden a los antipsicóticos "clásicos". Haciendo un paralelismo con lo que ya vimos con las fenotiazinas:
 
 

Acciones Farmacológicas :

1.- A nivel SNC: - Producción del estado neuroléptico

- Antipsicótico

- Antiemético

- Perturbación de la función endocrina, efecto a nivel hipotalámico por la vía tuberoinfundibular.

En todos estos efectos es tan potente como la Flufenazina.
 
 

2.- A nivel Periférico - Posee menos acción antiadrenérgica a y antihistamínica que los derivados fenotiazidicos, prácticamente no se observa.

- Conserva el efecto anticolinérgico por bloqueo de los receptores muscarínicos, en una magnitud leve y también menor que la Clorpromazina .
 
 

Farmacocinética:

Se puede administrar tanto por vía oral como parenteral, es útil en todas las etapas de la esquizofrenia, en las fases iniciales con agitación o agresividad u posteriormente como tratamiento de mantenimiento, porque para el Haloperidol existe la forma de depósito que es una inyección intramuscular con efecto de al menos 10 días muy conveniente y útil, pues asegura los niveles sanguíneos plasmáticos. Es el decanoato de Haloperidol (la misma sal de la flufenazina) una sustancia de depósito que se hidroliza en el músculo y se entrega lentamente el fármaco a la circulación.

Mecanismo de acción: Bloqueo de receptores DA2 (de dopamina) en las diferentes vías dopaminérgicas centrales, y tiene un efecto menor en los receptores DA1.
 
 

RAM: Son semejantes a las fenotiazinas sobretodo en las que comprometen al sistema neurológico central, al bloquear los receptores de dopamina en el sistema extrapiramidal en la vía nigroestriatal: las diskinesias clasificadas como precoces o tardías, estas últimas son irreversibles y el psicótico queda con estos problemas de movimientos involuntarios.

No produce hipotensión ortóstatica, pero si produce una leve acción anticolinérgica, ambos RAM determinados por la afinidad del bloqueo de monoaminas.
 
 

C._) DIFENILBUTILPIPERIDINAS: En nuestro existen dos fármacos que pertenecen a este grupo: la pimozida y el fluspirileno:
 
 

Acciones Farmacológicas :

1.- A nivel SNC: - Producción del estado neuroléptico

- Antipsicótico

- Antiemético

- Perturbación de la función endocrina.

En todos estos efectos es tan potente como Haloperidol.
 
 

2.- A nivel periférico: - Es mínima y prácticamente nula. No tienen efectos anticolinérgico ni antihistamínicos ni antiadrenérgicos a , son entonces más bloqueadores de mayor selectividad de los receptores DA1 y DA2 del SNC.
 
 

i) PIMOZIDA: se administra sólo por vía oral (una dosis diaria) y su problema es que no es útil en la etapa aguda de la psicosis, agitada o agresiva, es la gran diferencia con los anteriores, por tanto muchos clínicos la dejan para el tratamiento de mantención, pero no es muy utilizada.
 
 

RAM: Las neurológicas centrales de costumbre y con cierta frecuencia provoca distonías de relativa gravedad en personas jóvenes.
 
 

ii) FLUSPIRILENO: Es el antipsicótico de acción más prolongada, de más larga duración con que se cuenta.

Su administración es por vía intramuscular da niveles sanguíneos por una semana, pues su absorción del músculo es lenta, al igual que su excreción es lenta (además sólo se excretan los metabolitos inactivos). El efecto máximo ocurre a los 2 días y dura por 7 días, es decir con una inyección semanal se mantiene al enfermo bastante controlado. NO es efectivo en la fase aguda.
 
 

RAM: Son las típicas neurológicas, junto a reacción inflamatoria producto por la inyección repetida produciéndose nódulos subcutáneos, fatigabilidad y transpiración excesiva.
 
 

En resumen sólo son útiles en la terapia de mantenimiento o cuando la psicosis carece de los signos de agitación o agresividad.
 
 

D.-) BENZAMIDAS: El Sulpiride posee un escaso uso como antipsicótico, esta sustancia nació como un fármaco gastrointestinal, porque es pariente químico de la Metoclopramida pero resultó con mayor efecto dopaminérgico central que periférico.
 
 
 
 

Acciones Farmacológicas :

1.- A nivel SNC: - Producción del estado neuroléptico

- Antipsicótico

- Antiemético

En todos estos efectos es tan potente como Haloperidol.

Además parece poseer cierta acción antidepresiva, hay publicaciones que apoyan esto como que "elevan el ánimo" y se utiliza más con esta aplicación y así aparece en el VADEMECUM.

- Sedación importante con somnolencia y puede ser utilizada como ansiolítica/hipnótico (este efecto ansiolítico no está demostrado).

- Es el fármaco con más potente alteración endocrina, el que provoca mayor alza en la prolactinemia, así como es gran inductor de la secreción de prolactina se utiliza en los casos de hiposecreción de prolactina.
 
 

2.- A nivel periférico: No posee ninguna.
 
 

Mecanismo de acción:

Se piensa que posee mayor afinidad y selectividad por los receptores DA2 y no se ha hallado acción sobre DA1.
 
 

Farmacocinética: se administra sólo por vía oral, no existiendo preparados parenterales.
 
 

RAM: Produce gran sedación, y diskinesias precoces especialmente las diskinesias y distonías de tipo agudo; curiosamente NO produce las diskinesias tardío y en modelos con animales de experimentación, la sulpiride disminuye la diskinesia tardía inducidas por fármacos.

Es importante recalcar el efecto de la hiperprolactinemia con galactorrea, ginecomastia, etc.
 
 

E.-) DIBENZEPINAS: La Clozapina es sin duda el antipsicótico de moda. Las dibenzepinas están emparentados químicamente con las benzodiacepinas y a la Clozapina se le ha llamado el antipsicótico ATÍPICO, porque en realidad es bastante diferente a los demás.

La Clozapina se produjo por primera vez en Europa en los años 70`, pero al poco tiempo de uso masivo se observaron muchos casos de agranulocitosis muchos de ellos fatales y por eso se retiró del mercado, pero se le continuaron haciendo los estudios correspondientes a la fórmula leucocitaria y así logró tener éxito en estos estudios controlados. Hace unos tres años volvió la Clozapina en gloria y majestad aprobada por la FDA bajo estricto y riguroso control.
 
 

Acciones Farmacológicas :

1.- A nivel SNC: - Es un potente antipsicótico sobretodo en las psicosis refractarias al tratamiento con antipsicóticos "clásicos"

- NO Produce estado neuroléptico

- NO es antiemético

- NO perturba la función endocrina.

- Produce SEDACIÓN marcada
 
 

2.- A nivel periférico: - Posee un marcado efecto anticolinérgico.
 
 

Mecanismo de acción: es desconocido, sólo existen hipótesis pues tiene una serie de efectos sobre receptores centrales y no se sabe cuál es la o las importantes:

- Antagonista en receptores 5HT2, para muchos investigadores el más importante.

- Antagonismo en DA1 (mayor afinidad por este receptor que los antipsicóticos clásicos).

- Antagonismo en receptores a 1 adrenérgicos.

- Antagonismo a nivel de DA4 (de este receptor no se sabe su rol a nivel humano, pero tiene afinidad).

- Aumenta el recambio del GABA como neurotransmisor.
 
 

Farmacocinética: La administración es oral con absorción casi completa, pero con un gran primer paso hepático, lo que determina una biodisponibilidad de aprox. 60%. Su vida media fluctúa entre 12 a 16 hrs. Su eliminación: por metabolización hepática, en esta vía se forma un metabolito activo (en todo caso su actividad es menor que la Clozapina).
 
 

RAM: No posee efectos extrapiramidales puesto que no actúa sobre el receptor DA2, si se observa un ligero temblor y leve rigidez muscular.

1.- Se ha reportado casos de Síndrome NEUROLÉPTICO MALIGNO (principalmente cuando este fármaco se asocia con sales de Litio) es una situación poco frecuente, pero muy grave.

2.- Se ha reportado una alza térmica a las 48 hrs. de la primera administración.

3.- La reacción adversa al medicamento principal es la leucopenia, que en muchas ocasiones pasa a agranulocitosis.

Por lo tanto es absolutamente de rigor hacer los exámenes correspondientes: el recuento leucocitario debe ser normal antes de comenzar un tratamiento con clozapina y una vez instaurado debe controlarse un hemograma semanal por las primeras 18 semanas de tratamiento y posteriormente con un control mensual. Si este control no se puede realizar por alguna razón, NO ES POSIBLE ADMINISTRAR CLOZAPINA.

Cuando los niveles de leucocitos bajan de 3000, o bien los neutrófilos bajan de 1500 es imperioso suspender la medicación. Aun así suspendiendo la medicación a estos niveles de límite se ha visto que durante cierto período sigue bajando así que los controles NO se pueden suspender, y evaluar todo tipo de posible infección, derivar al especialista, etc. En todo caso esta leucopenia es TOTALMENTE REVERSIBLE [claro que el tiempo es otra historia!].

Este RAM es el principal limitante al uso de Clozapina.
 
 

Se recomienda que no se de la Clozapina como tratamiento de primera línea, sino que se reserve para casos refractarios de esquizofrenia en que los "clásicos" no han dado resultado, o bien cuando los RAM de los "clásicos" principalmente son muy graves que obligan a la suspensión del tratamiento. Sin embargo hay muchos clínicos que los dan como de primera línea.

Fue por esta sustancia tan distinta la Clozapina que se vino a tambalear la teoría de que si los fármacos que bloquean las vías dopaminérgicas en los esquizofrénicos los mejoran es lícito pensar que la esquizofrenia se deba a un desorden de hiperfunción dopaminérgica; una teoría que se vino abajo cuando apareció este fármaco que tiene muy poco que ver con la dopamina. Ya nadie habla de la teoría dopaminérgica de las esquizofrenias, a menos que existan más de un mecanismo productor de las esquizofrenias que es algo que no sabemos en estos momentos.
 
 

USOS CLÍNICOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS:
 
 

Los nombraremos así, porque en rigor la Clozapina no es un neuroléptico, pues no produce neurolepsis.
 
 

a) Uso antipsicótico contra las esquizofrenias u otras psicosis con agitación: son efectivos los "clásicos": Clorpromazina, Flufenazina y Haloperidol entre otros en la fase aguda y crónica. Otros como la Pimozida y el fluspirileno sólo son útiles como mantención. Lo criterioso es utilizar la Clozapina para los casos refractarios.
 
 

b) Uso antiemético: Aunque pueden utilizarse todos los mencionados [salvo Clozapina], por tradición como antieméticos se utilizan más los Fenotiazídicos por bloquean los receptores DA2 en la zona de GATILLO en el centro del vómito. Son activos antieméticos en todos aquellos vómitos que no son de origen vestibular, pues estos pasan directo al centro del vómito, sin pasar por la zona GATILLO.
 
 

c) En casos de intoxicación aguda por alucinógenos especialmente sobredosis del LSD, una inyección de fenotiazídicos como la Clorpromazina revierte los efectos; pues este grupo de fármacos posee un importante antagonismo con los alucinógenos.
 
 

d) Por último, el droperidol que es un neuroléptico potente de efecto muy corto, miembro de la familia de las Butirofenonas y pariente del Haloperidol, si son administrados junto a un analgésico central potente produce lo llamado NEUROLEPTOANALGESIA, que es útil en algunos procedimientos tipo anestesia general [puesto que no es una anestesia]. Como el paciente está en síndrome neuroléptico y con una gran analgesia, estos dos efectos juntos permiten realizar ciertos procedimientos manteniendo la estabilidad cardiovascular y con otras ventajas que veremos en la clase respectiva.
 
 
 
 

INT. César Maturana Donaire VI año Medicina AÑO 1999