La historia de este grupo de fármacos se inicia con la extracción de un látex especial llamado opio de los cápsula de la flor de las amapolas antes de que se abra la flor. El proceso incluye realizar incisiones longitudinales en la cápsula de la flor para recolectar el látex, lo nombró porque sigue extrayéndose así en la actualidad pues así se consiguen los derivados opioides a más bajo precio que sintetizarlos en un laboratorio.
 
 

El origen de las amapolas o adormideras está en el Asia Menor y no en China como muchos pueden suponer. Históricamente la introducción del opio en China fue realizado por los ingleses que llevaron la planta y su producto desde Tailandia donde se utilizaba ampliamente. Aquí podemos ver como los ingleses realizaron una conquista farmacológica al inducir a los chinos al consumo del opio que causa una dependencia bastante debilitante para un pueblo [después el docente derivó acerca de la guerra del opio y de Hong-Kong devuelta este año al gobierno chino]
 
 

¿ Qué es el opio ? Es una mezcla de alcaloides provenientes de la amapola:
 
 

a) Derivados Fenantrénicos: Morfina 10%

Codeína 0,5%

Tebaína 0,2%
 
 

b) Derivados Bencilisoquinoeleínas Papaverina 1%

Noscapina 6%
 
 

Los derivados fenantreínicos poseen una acción ANALGÉSICA POTENTE, salvo la tebaína que posee una menor actividad que las anteriores.

Tanto la Codeína como la Noscapina son activos antitusígenos como ya vieron en las clases respectivas [nos pasaron que era placebo]; en cambio la papaverina es un activo relajante de músculo liso no vascular, como en la famosa combinación ATROPAPAPADIP.
 
 

Respecto a codeína y morfina, la CODEÍNA produce muy poca elación y euforia, así pues no desarrolla dependencia. Así tiene ventajas respecto a la morfina sacrificando un poco menos de actividad analgésica (la Morfina es el más potente analgésico del grupo de los fenantrénicos y tres veces más potente que codeína). El efecto antitusígeno se logra con dosis de 5-10 mg.
 
 

El núcleo fenantrénico de la Morfina es de síntesis muy cara en laboratorios, como ya mencionamos se sigue extrayendo este fármaco de entre los alcaloides del opio, a partir de las amapolas.

Existe un estudio de la OMS que pretende sustituir las plantaciones de Coca en los países productores por las amapolas, y así cambiar unos cultivos del que se consiguen sustancias sin utilidad médica a otros que si tienen. La campaña es de tipo educativa hacia los indígenas, pero el gran problema hasta ahora es que las amapolas son plantas muy sensibles que necesitan condiciones de clima muy exactas.
 
 

A partir de la molécula de morfina se pueden sintetizar los derivados de la morfina al realizar sustituciones laterales a la molécula. Conviene desde este punto diferenciar los derivados de la morfina con los sucedáneos de la Morfina que son moléculas sintéticas de estructura diferente a la de la morfina con acción analgésica equiparable a ella.
 
 

Derivados de la morfina:
 
 

- Codeína: aparte del 6% de este alcaloide que es contenido en el opio corresponde a la 3metilmorfina.
 
 

- Dionina: Corresponde a la 3etilmorfina, sus características farmacológicas son semejantes a codeína y pueden hallarse asociadas en preparados antitusígenos.
 
 

- Heroína: Es la 3,6diacetilmorfina.

La heroína es un fármaco muy liposoluble capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y la placenta [yo supongo que la morfina también y no lo dijo].

Entre sus acciones posee mayor capacidad analgésica que morfina, pero también una mayor e intensa elación y euforia. Esta elación es tal que a la 2º dosis ya se crea dependencia, desarrolla muy rápidamente tolerancia y su dependencia física es la más grave de todos los síndromes de Privación y la más difícil de tratar lográndose tan sólo un 3-4% de éxito. En Holanda la ley obliga a darle heroína gratis a las personas que tienen síndrome de privación [genial el Estado corre con subvención de los vicios]

Esta prohibido sintetizar heroína, pero lamentablemente es muy fácil. La heroína se sintetiza en laboratorios "hechizos" que se desplazan de lugar en lugar. Para lograr las sustituciones acetil en la molécula de morfina basta con hervir por 15 minutos la morfina [no dijo a que concentración] con ac. acético como el vinagre.

De todas formas si piensan que hay que probar de todo en esta vida, nunca, NUNCA prueben la heroína, porque es la más peligrosa de las drogas y existen otras más "inocuas".
 
 

- Naloxona: es la N-alil (6=O) morfina

No es analgésico pero posee gran afinidad por todos los receptores opioideos con un antagonismo TOTAL (es decir no posee acción intrínseca con a =0 y capaz de desplazar a todos los opiodes exógenos y endógenos).

Es curioso y único el caso que fue creada como un antagonista para una sustancia exógena a la economía humana.

Con 1 mg de Naloxona se neutraliza en 3 a 4 segundos un coma morfínico. Es un fármaco que debería estar en todas las grandes postas de Urgencia.
 
 

- Naltrexona: es la N-ciclopropil (6=O) morfina

Es semejante a la anterior aunque algunos mencionan que sería un antagonista más potente, pero Naloxona ya es tan eficaz que usar Naltrexona carece de utilidad práctica.
 
 

- Apomorfina: Una compleja síntesis que no explico (implica la pérdida de una molécula de agua)

La apomorfina tiene un interés histórico pues causa crisis eméticas muy graves [Sigo recomendando leer la farmacología del CHRISTIE] y se utilizo hasta hace 6-7 años atrás para el tratamiento del alcoholismo, utilizándolo como el reforzamiento negativo y crear un reflejo condicionado al alcohol. Después de ese tratamiento el paciente veía una caña de tinto y se ponía a vomitar, pero como el ser humano se recupera tan rápido de los reflejos condicionados que bastaban 6 a 7 sesiones para poder recuperarse.
 
 

Revisemos ahora a la MORFINA:
 
 

La morfina es un fármaco que se puede administrar por todas las vías:

Subcutánea e intramuscular, intravenosas de infusión lenta 10 mg/Kg (en no menos de 5 minutos), vía oral, epidural e intratecal (muy aceptado con bombas de perfusión), intraventricular y finalmente intraarticular, que podría considerarse común uso local y tópico.
 
 

La morfina tiene una vida media de aprox. 6 horas y una metabolización hepática, así que debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática:

- Reacciones de glucoronidación: aparecen los metabolitos glucorónido 3morfina y glucorónido 6morfina, este último un metabolito activo.

- Las reacciones de L-desmetilación que son muy irregulares y de gran variación interindividual originan los derivados de NORMORFINA que son potencialmente convulsivantes esto es un RAM

- Reacciones de sulfatación y metilación
 
 

La morfina actúa principalmente a nivel de SNC, pero también tiene acciones farmacológicos en receptores periféricos. Una característica a casi todos los efectos es que siempre se producen y que crean tolerancia.
 
 

a) CENTRALES:

1.- Elación o euforia (aunque un bajo % de individuos hacen una reacción idiosincrática a los morfínicos de desagradable disforia) Así por ejemplo un perro morfinizado siempre hace elación, en cambio un gato siempre hará disforia.

2.- Sedación intensa y que a veces no es el efecto farmacológico deseado y se convertiría en un RAM. Los individuos que hacen disforia no presentan sedación.

3.- ANALGESIA: es el efecto farmacológico por excelencia obteniéndose con una dosis de 10 mg/Kg por vía intramuscular o intravenosa lenta (en no menos de 5 min.), todos los demás son RAM, aunque yo prefiero el término de efecto farmacológico no deseado pues siempre se producen.

4.- Antitusígeno: no se utiliza pues crea dependencia, es el espectro se acción reservado a la codeína.

5.- Estímula el centro del vómito a dosis plasmáticas bajas (3 a 4 mg) pero al llegar a 10 mg/Kg ya cesa este efecto sino más bien deprime este centro.

6.- Depresión respiratoria: Siempre se produce pues la morfina hace que el centro respiratorio se haga insensible a la pCO2 haciendo retención y ¿acidosis?. Con la dosis analgésica corriente corresponde al orden de disminución de un 15 a 20% de la función respiratoria, lo que no causa problemas en un individuo sano, pero debe usarse con cautela en pacientes con patología respiratoria.

7.- Existe una variación en el tono cardiovascular, pero ésta es leve y se debe principalmente por vasodilatación periférica secundaria a la liberación de histamina evocada por la morfina.

8.- Miosis puntiforme de origen central en los núcleos de Edïnger- Westfall este es un efecto que NO DESARROLLA TOLERANCIA. Aparece en las administraciones sistémica no en la administración ocular tópica.

Este efecto de miosis es sin embargo antagonizado efectivamente por el uso de colirios con Atropina o sus derivados. [Aquí me salte una historia de los aeropuertos].

b) Periféricos:
 
 

1.- Efectos en intestino delgado contrayendo las fibras circulares del músculo liso llegando a producir obstrucción intestinal y evita el peristaltismo fiosiológico. Lamentablemente se utilizó en la Edad Media para tratar los cólicos misereres intestinales causados por una vulgar Escherichia coli y como hacían obstrucción realizaban complicaciones tóxicas. Esta además contraindicada la morfina para dar analgesia a los dolores de origen biliar pues contrae todos los esfínteres incluyendo el esfínter de Oddi.

2.- Prurito y otros efectos secundarios al vaciamiento de Histamina de sus depósitos como células cebadas, etc. OJO con las personas atópica-alérgicas que son capaces de hacer asmas bronquiales, graves reacciones de hipersensibilidad, etc.
 
 

Se determinó aproximadamente hace 30 años atrás que la morfina se unía a receptor por criterios de fijación específica, saturabilidad y competencia.

Se describieron 3 tipos de receptores: m (mu),k (kappa) y d (delta) que se hallarían en vía del dolor ascendente, en médula espinal, encéfalo, sistema límbico, etc.

A pesar de que se conocía el receptor a opioideos, se desconocía el agonista endógeno. Ahora sabemos que son el grupo de los péptidos opioideos endógenos como las endorfinas/encefalinas:
 
 

- Encefalinas d > k > m

- Dinorfinas k > m > d

- ß endorfinas m > k > d
 
 

Tanto las encefalinas como las dimorfinas cumplen el rol de neurotransmisores o neuromoduladores sinápticos de vida media muy corta (1 seg.) y están involucrados en el control inhibitorio descendente del dolor.

Las ß endorfinas son hormonas pues se sintetizan en la hipófisis y son liberadas a la circulación y poseen una vida media más prolongada (aunque se reabsorben a los 20 min. Las ß endorfinas son liberadas a los 5 minutos de realizar ciertos ejercicios intensos y ciertos patrones respiratorios, en los momentos de stress o discusión marcada, en las guerras, etc. Gracias a las ß endorfinas combatientes en Vietnam sufrían graves heridas sin sufrir dolor y también por que los "puñetazos" no duelen sino después de un cierto tiempo.

Como ejemplo están los ejercicios que se utilizaban en los partos sin dolor como respirar como perro cansado: un jadeo corto y rápido con o sin la lengua afuera.
 
 

SUCEDÁNEOS DE LA MORFINA: son compuestos químicamente distintos de la morfina, de origen sintético y posiblemente más baratos [a pesar de que la morfina es una droga barata]
 
 

- DERIVADOS DE LAS DIFENILPIPERIDINAS:
 
 

a) Meperidina (DemerolÒ ) 100 mg de este fármaco son equivalentes a 10 mg de morfina. Las acciones farmacológicas son iguales a la morfina salvo que se dice que no produce tanta parálisis del peristaltismo intestinal, esta afirmación no está avalada experimentalmente.
 
 

b) Fentanyl y Flufentanyl: son analgésicos de vidas medias muy breves que fueron analizados en la clase de coadyudantes de la anestesia.
 
 

c) Difenoxilato (LomotilÒ ) y Loperamida (CapenÒ ) Ya vistos anteriormente por su función antidiarreica. Recuerden jamás dar un antidiarreico en diarreas de origen infecciosos como las bacterianas.
 
 

- DERIVADOS DEL DIFENILHEPTANO:
 
 

a) Metadona (AmidonaÒ ) una dosis de 10 mg es equivalente a 10 mg de morfina.

Posee las mismas características de la morfina con una vida media más prolongada 12 horas, pero la característica más significativa es que los individuos dependientes a metadona hacen el Sd. de Privación a las 72 hrs y con psicoterapia se puede extender hasta 6 días.

Su uso es en el tratamiento de la dependencia a otros fármacos opioides, pues se van distanciando las dosis y necesidades de droga, luego se puede sustituir a la metadona con benzodiazepinas. etc. Así pueden ver que el tratamiento de las dependencias son largos y "escalonados"
 
 

b) Propoxifeno: no se extendió acerca del fármaco, al parecer no se usa porque causa gran elación.
 
 

- DERIVADOS DE LA TEBAÍNA
 
 

a) Buprenorfina (TemgesicÒ ):

Posee la ventaja de que se puede administrar por vía sublingual a dosis de 0,2 mg.
 
 

Características:

- Opiode agonista-antagonista lo cual es un riesgo pues la Naloxona lo antagoniza sólo parcialmente.

- Absorción sublingual de preparados de 0,2 mg (la dosificación es de 0,4 mg cada 6-8 horas) el problema es que cuesta alcanzar las concentraciones en estado de equilibrio pues posee dos tipo de peak según sea la primera o segunda dosis.

- Se ha postulado que el efecto analgésico de este fármaco está expuesto a un menor desarrollo de tolerancia.
 
 

RAM: Vértigo, náuseas y vómitos, diaforesis. Somnolencia bastante marcada.
 
 

b) Nalbutina (TramadolÒ ):

Este fármaco le disgusta profundamente al docente pues no le halla ninguna ventaja al haber desarrollado este fármaco que está en venta libre desde hace 3 años.
 
 

El mecanismo de acción es mixto: agonista opioide sobre el receptor mu, agonista parcial sobre kappa y delta, antagonista de la recaptación de Noradrenalina y Serotonina. Así pues como el anterior la NALOXONA NO lo antagoniza completamente, lo que es peligroso en casos de coma.
 
 

Características:

- Efecto sobre la musculatura lisa intestinal menor que Morfina [ojo con las propagandas: afirman que no tiene este efecto]

- Inactivación hepática en sólo un 20%.

- La dosificación es oral 50 mg c/6 hrs, existiendo preparaciones de liberación sostenida de 100 mg c/8 hrs.
 
 

RAM: - Náuseas, vómitos e Hipotensión ortostática mayor que la morfina.

- Irritación emocional en muchos pacientes.

- Efecto euforizante lo que podría conducir a una eventual dependencia, recuerden que individuos con trastornos de personalidad hacen dependencia con mayor frecuencia.
 
 

TRATAMIENTO DEL DOLOR EN TRES PASOS O EN ESCALERA:
 
 

1º Uso de AINE (que posean bajo efecto antiinflamatorio)
 
 

2º Asociación de un opioide débil más un AINE, se destaca la combinación Codeína en 30, 60 o 90 mg [pues hay tolerancia] junto a 1gr de paracetamol.
 
 

3º Uso de Opioides potentes como la morfina con o sin AINE.
 
 

En todos los pasos del tratamiento del dolor pueden asociarse a terapias coadyudantes, o bien ser administrada sin estos fármacos coadyudantes.
 
 

INT. César Maturana Donaire VI año Medicina AÑO 1999