Respecto al rol de la insulina
en relación al tratamiento de los pacientes diabéticos, en
realidad esta clase debería venir después de los temas de
diabetes mellitus no insulinodependiente y después de la dieta,
hipoglicemiantes orales, etc.
La insulina es el tratamiento fundamental para el manejo de los pacientes diabéticos insulinodependientes y es un elemento más en el manejo de algunos pacientes diabéticos no insulinodependientes.
Se usa terapéuticamente
desde el año 1950 y ha ido avanzando el conocimiento de las características
de esta molécula y también las condiciones farmacéuticas
y el uso clínico que se le ha ido dando. En realidad en estos momentos
el manejo de la insulina está en una etapa que se dispone de una
droga de muy buena calidad, con pocos efectos secundarios y con bastante
flexibilidad en su manejo.
Desde el punto de vista de las características de la molécula; la insulina es una hormona peptídica que en condiciones normales es producida por las células ß del islote de Langerhans en el páncreas endocrino.
Es una molécula constituida
por dos cadenas peptídicas unidas entre sí por puentes disulfuro,
sus dos cadenas aminoacídicas una se llama cadena A de 21 aminoácidos
y una cadena B de 30 aminoácidos. Esta molécula se almacena
en forma de hexámeros, o sea acúmulos de 6 moléculas,
en torno a átomos de Zinc y este es una forma de almacenamiento
que es fisiológica y que ocurre en forma normal en la célula
ß, también es la forma de presentación de la molécula
de insulina en los preparados farmacéuticos (tanto la insulina lenta
como la cristalina tienen esta forma). La forma de almacenamiento hace
que antes de poder actuar debe degradarse este hexámero liberando
monómeros de insulina que poseen la actividad fisiológica
sobre su receptor.
A nivel de la célula ß se sintetiza como proinsulina que en el fondo es una cadena aminoacídica que tiene por uno de sus segmentos unido a una molécula que inicialmente se llamaba péptido conector y que ahora se conoce como péptido C y en el fondo es un segmento que completaría la secuencia lineal de los aminoácidos, del péptido C se libera por degradación enzimática, y además es liberado a la sangre en la misma cantidad que se liberan moléculas de insulina. Antes hemos hablado del péptido C como una determinación que se puede hacer para conocer cuál es la secreción insulínica del paciente o la reserva de función pancreática.
En cuanto a la acción
de la insulina debemos comenzar recordando que como hormona peptídica
actúa fundamentalmente por la interacción con un receptor
de membrana, que prácticamente está presente en todas las
células del organismo sean o no de los tejidos que clásicamente
presentan respuesta a la insulina, lo que pasa es que estos tejidos "respondedores
a la insulina" tienen una mayor densidad de receptores de membrana [a la
larga, mayor número de receptores a insulina].
El receptor posee como características
ser similar a las inmunoglobulinas en el sentido de tener dos cadenas a
y dos cadenas ß; las cadenas a
son las que tienen el sitio de unión específica a la insulina
y las cadenas ß son las que atraviesan las membranas y tienen dentro
de su estructura a una
proteína Tirosinaquinasa que en el fondo es la proteína encargada de la respuesta intracelular a la unión del receptor con la insulina.
Este receptor de insulina además
es muy parecido en sus características al receptor de las IGF-1
e IGF-2, por lo que algunas de las acciones de la insulina sobre algunos
tejidos son a veces también compartidas con el efecto que pueden
tener las IGF-1 e IGF-2.
La reacción que desencadena la insulina una vez que interactúa con el receptor es bastante compleja y en ningún caso podríamos decir que es del todo conocida, pero hay varios mecanismos que son clásicos a nivel de fisiología celular en cuánto a segundos mensajeros que son principalmente por la fosforilación de proteínas como enzimas, hay liberación de calcio intracelular por el fosfatidil inositol de membrana, es decir las típicas secuencias que están involucradas en todas estas reacciones de hormona-receptor a nivel de membrana. Lo que no está claramente identificado es cual de estas secuencias es la más importante en la respuesta de la insulina, y además de la activación desencadenada por la liberación de mensajeros intracelulares existe una acción directa a nivel de la membrana sobre los transportadores de glucosa, activándolos y aumentando la permeabilidad a la glucosa de ciertos tejidos blancos como el tejido muscular.
También se supone que
hay ciertos efectos de la interacción producida por la internalización
del complejo hormona-receptor y que probablemente podrían deberse
a productos químicos derivados de la degradación del receptor.
Todos los tejidos del organismo
poseen receptores a la insulina, pero los "respondedores clásicos"
son: el tejido muscular, el tejido hepático y el tejido adiposo.
ACCIONES DE LA INSULINA:
- A nivel de tejido muscular:
aumenta la permeabilidad a la glucosa, o sea aumentar la captación
de glucosa por el músculo que es uno de los mecanismos por los que
la insulina causa hipoglicemia. Por la acción de la insulina, la
glucosa tiende a ser almacenada en forma de glicógeno.
- A nivel de tejido adiposo:
hay captación de glucosa por este tejido y síntesis de ácidos
grasos y triglicéridos con efecto inhibidor de la lipólisis.
- A nivel de tejido hepático:
el efecto fundamentalmente es inhibir la producción hepática
de glucosa, y eso lo hace al favorecer la captación de glucosa y
depósito de glicógeno e inhibiendo la neoglucogénesis
a partir de glicerol, ácidos grasos, etc.
La insulina fisiológicamente es la hormona hipoglicemiante por excelencia, es la única hormona que posee un efecto de bajar la glicemia.
La respuesta hipoglicemiante
suele corresponder con los peak de insulina que serían postprandiales.
Comúnmente la relación hipoglicemia con período postprandiales
se pierde en los tratamientos farmacológicos.
Normalmente la persona varía
los niveles plasmáticos de insulina entre los períodos de
ayuno y los postprandiales.
USO DE LA INSULINA COMO AGENTE
FARMACOLÓGICO:
Si nos referimos a pacientes
con diabetes tipo 1 o tipo 2 debe quedar claro que nos referimos a una
forma de uso distinta para ambas condiciones.
A) Diabetes tipo 1 o insulinodependiente:
Se define a estos pacientes que disminuyen la síntesis de insulina hasta su desaparición, como producto de la destrucción de las células ß.
Así en este caso el uso
de insulina es como terapia de reemplazo que pretende compensar la pérdida
de insulina y que tiene como objetivo reproducir lo que debiera ser la
secreción normal de insulina.
B) Diabetes tipo 2 o no insulinodependiente:
El problema es a nivel de tejidos periféricos, donde hay disminución de la respuesta del músculo esquelético a la insulina; es decir que existe una menor captación de glucosa por efecto de la insulina. Esta alteración es lo que se conoce como resistencia insulínica, cuando hablamos de resistencia a la insulina nos referimos a la disminución de la acción de la insulina específicamente sobre el efecto de captación de glucosa por el músculo esquelético y no necesariamente de resistencia a los otros efectos de la insulina.
Este problema a nivel periférica, es el problema central en el trastorno metabólico del diabético tipo 2. Secundario a eso, inicialmente hay un aumento de la secreción de insulina, probablemente un estado de hiperinsulinismo y a medida que se van produciendo alteraciones en la función de la célula ß (por un mecanismo desconocido) empieza a decaer la secreción de insulina y se produce un déficit relativo en cuánto a la secreción de insulina para poder cumplir los requerimientos de ese paciente.
Como ya dijimos el problema principal
en él es la resistencia a la insulina y no la secreción de
ésta.
Uno de los efectos más
tardíos de este tipo de diabéticos y que representa una descompensación
metabólica marcada, es la alteración a nivel hepático
donde hay una mayor producción de glucosa por el hígado.
El elemento que se asocia en
el paciente diabético no insulinodependiente, la resistencia insulínica
con la patología de arteriosclerosis ateromatosa como la enfermedad
coronaria y otros. Por tanto el uso de insulina en los pacientes no insulinodependientes
siempre tiene que llevar como consideración de los riesgos de que
aumentar el hiperinsulinismo, a través de un tratamiento farmacológico
pueda descompensar o desencadenar mayor riesgo de enfermedad vascular.
Entonces quiero que recuerden que no es lo mismo dar terapia insulínica a pacientes con diferente fisiopatología del SD. DIABÉTICO.
INDICACIONES DE LA TERAPIA
INSULÍNICA:
A) Indicación absoluta en la diabetes tipo 1 insulinodependiente, pues no existe otro tratamiento
B) Frente al fracaso de hipoglicemiantes orales (no respuesta a dosis máxima de hipoglicemiantes orales) en la diabetes tipo 2, sea este primario o tardío
C) Durante el embarazo de mujeres diabéticas tipo 2, pues los hipoglicemiantes orales son teratogénicos, período de parto y lactancia.
D) En condiciones de estrés o descompensación de la diabetes como infecciones, cirugías, etc. Además se prefiere en las cirugías pues se requiere mantener una normoglicemia que a veces no se logra con los hipoglicemiantes orales.
E) Manejo de la situación
cetoacidótica, coma hiperosmolar, diabetes gestacional.
Otras en protocolo de investigación son:
a) Manejo del pie diabético complicado, neuropatía diabética.
b) Alimentación parenteral,
etc.
LAS INSULINAS:
Desde el año 1992 se agregó
otra firma comercial que trae insulina, pero no han cambiado formas de
presentación ni nada nuevo.
Tradicionalmente se utilizaban insulinas derivadas de bovino o de porcinos, las derivadas de porcinos son de mayor semejanza con la humana puesto que difieren en un sólo aminoácido de la cadena A. Tienen un efecto fisiológico adecuado, pero a la larga generaban anticuerpos y comenzaba a producirse un aumento progresivo en los requerimientos de insulina.
Desde la última década se hicieron de uso habitual, las insulinas producidas por bioingenería, ¡qué son insulinas malas![quedé desconcertado]
Hay dos firmas que traen insulinas
que son las firmas Weinninger: insulina cristalina y lenta, junto con la
farmacológica Lynn.
Esas formas de insulina humana
tienen la ventaja de que no producen anticuerpos, no desencadenan reacciones
de hipersensibilidad ni fenómeno de requerimiento progresivo de
mayores dosis de insulina.
Farmacocinéticas de los
tipos de insulina:
A.- Insulina cristalina (de acción
corta):
- Se utiliza por vía endovenosa, intramuscular o subcutánea.
- Tiene una acción que se inicia a la media hora de inyectada por vía subcutánea, un efecto máximo entre las 2 y las 4 horas; y la duración total de efecto es de 6-8 horas.
- Cuando la insulina cristalina se utiliza por vía subcutánea se utiliza en esquemas de dosificación c/6 hrs. Asimismo si se usa en forma aislada no se puede esperar que su efecto se mantenga por más de 6 horas.
- El uso de esta preparación
por vía intramuscular se usa para el tratamiento de la cetoacidosis
o coma hiperosmolar (su efecto se inicia antes, pero se acorta la duración
total), mientras que la vía endovenosa en los procesos quirúrgicos
incluso asociada a sueros glucosadas.
B.- Insulina NPH (tradicionalmente
llamadas lentas):
- Tiene moléculas de protamina asociadas al Zinc y eso hace que la absorción sea más lenta, y por lo tanto mantiene una duración del efecto mucho más larga.
- Tiene una acción que se inicia a las dos horas de inyectada por vía subcutánea, un efecto máximo entre las 8 y las 10 horas; y la duración total de efecto es de 18-22 horas.
- Característica física
es turbia a diferencia de la cristalina y no se puede colocar intramuscular
o endovenosa.
Existen formas nuevas en el mercado y que en Chile se están empezando a usar comercialmente: son conocidas como mezclas, podemos nombrar la insulina 70-30, 50-50, y realmente son mezclas según los porcentajes de sus nombres ejemplo: 70% de lenta + 30% de cristalina.
Pretenden combinar una efecto
rápido de la cristalina + el efecto prolongado de "la lenta" en
una misma inyección.
Otra forma de insulina es la
insulina "Lispro": que tiene una mutación de una lisina por una
prolina en uno de los aminoácidos de la cadena A (parece) que cambia
la estructura hexamérica y favorece la mantención de moléculas
aisladas, y tendrían una absorción más rápida
que la insulina cristalina, asemejando mejor el peak generado por el páncreas
en respuesta fisiológica postprandial. Aparentemente NO GENERA respuesta
inmune.
El esquema único de una inyección de insulina lenta en la mañana, no genera una respuesta fisiológica ante las comidas y hay muchos pacientes que no se logran compensar, pues hacen hiperglicemias con las alimentaciones.
En todos los libros aparece, que la insulina debe controlarse varias veces durante el día para ajustar dosis (NO TODOS LOS DÍAS). Ejemplo glicemias en ayunas y una glicemia en el período de máximo efecto; o bien postprandiales de escape hiperglicémico tanto en el desayuno como en la comida.
Los ajustes deben ser siempre
graduales sobre todo si el ajuste alcanza un 10% o mayor de la dosis anterior.
Es mejor esperar 2 controles de glicemia altas.
En el uso de insulinas cristalinas
cada 6 horas, deben recordar que tienen que ir relacionadas con las comidas.
Por ejemplo, lo ideal sería que las insulinas cristalinas se pusieran
media hora antes de las comidas [con comidas cada 6 horas, que coman a
las 8 de la mañana, 2 de la tarde, 8 de la noche y 2 de la madrugada
[y cuando duerme?] con alimentaciones con contenido similar de carbohidratos
e isocalóricas.
ESQUEMAS DE DOSIFICACIÓN
EN PACIENTES INSULINODEPENDIENTES:
Como se mencionó en la
clase correspondiente estos pacientes requieren un control de las glicemias
estricto tratando de evitar los escapes hiperglicémicos postprandiales.
Esto usualmente no se logra con los esquemas convencionales que son:
a) Dosis única de insulina lenta por la mañana, o bien fraccionada en dos dosis 2/3 en la mañana y 1/3 por la noche.
b) Dos dosis de mezclas de cristalina
y lenta.
Es el esquema que más
se ve en la práctica. Sólo para manejar ciertos pacientes
(con el nivel intelectual adecuado), y por médicos que tienen experiencia
en las terapias especificadas que se define por:
- Tres inyecciones de insulina cristalina diarias antes de cada comida, que el paciente ajusta según la glicemia capilar [hemoglucotest] con que llega a las comidas y de la cantidad de alimentos que va a ingerir, como el ejercicios a realizar después de la ingesta alimentaria.
- Bombas de perfusión en tejido subcutáneo que está programado para liberar continuamente dosis muy bajas de insulina y que frente a las necesidades el paciente pueda "apretar un botoncito" y liberar un bollus de insulina cristalina. Es decir tendrían una insulinemia basal y aportarían inyecciones de insulina cristalina frente a cada comida.
Se pensó que iba a ser
fantástico, pero no ha demostrado ser mejor que el sistema de las
inyecciones múltiples.
ESQUEMAS DE DOSIFICACIÓN
EN PACIENTES NO INSULINODEPENDIENTES:
Es característico la terapia combinada: mantención de la terapia de hipoglicemiantes orales con un refuerzo de insulina lenta en dosis nocturna. La idea es que aunque los hipoglicemiantes orales demostraron no poder mantener la glicemia, juegan un rol en estimular la secreción endocrina pancreática y también tienen efecto sobre la resistencia periférica a la insulina; mientras que la insulina tiende a proteger al paciente de las hiperglicemias de ayunas, al actuar sobre el hígado e impedir la neoglucogénesis. Los resultados bastante bueno y ha ido quedado permaneciendo como esquema en el tratamiento de los no insulinodependientes, por motivos de menos efectos adversos, es más barato [se ocupa menos insulina] y más cómodo.
En el caso de dar insulinas solas se usan las terapias tradicionales.
No se ha demostrado que uno de
estos dos esquemas sea mejor que otros y son francamente equiparables,
así no se justifica dar terapias específicas.
RAM de las Insulinas:
1.- Hipoglicemias, el más importante. Siempre educar al paciente de qué es la hipoglicemia y cómo reconocerla. Es más frecuente en las terapias intensivas que las convencionales, en los pacientes mejor compensados. En pacientes con neuropatía simplemente pueden hacer comas sin síntomas.
2.- Hiperinsulinismo:
- Retención de sodio y agua a nivel renal.
- Hiperandrogenismo en la mujer.
- Aceleración de la enfermedad arterioscleróticas.
- Alteraciones en el metabolismo lipídico.
3.- Alteraciones del sitio de inyección: Lipodistrofia al repetir el sitio de punción.
4.- Alérgicas: cada vez más raras, pues ya no se usan insulinas animales.
5.- Desarrollo de anticuerpos
antiinsulina.
INT. César Maturana Donaire
VI año Medicina AÑO 1999