Tanto los ansiolíticos como los hipnóticos son dos tipos de fármacos muy usados; hasta la década de los 60 sólo existían los barbitúricos como el cloral y el veronal (todos ellos derivados del ác. barbitúrico)

Definamos que es un ansiolítico: son drogas que disminuyen las emociones de estrés, ansiedad y angustia.
 
 

- BARBITÚRICOS
 
 

Todos ellos son sedantes, es decir tienen efecto ansiolítico e hipnótico actúan como depresores generales del SNC, pues según dosis pueden llevar al coma y a la muerte.

Actualmente no se utilizan pues tienen un estrecho margen terapéutico, riesgoso en casos de ingesta accidental o con fines suicidas, y porque causaban gran dependencia y adicción.
 
 

Fueron desplazados desde el año 1960 por las,
 
 

- BENZODIAZEPINAS (Bzd)

La primera Bzd sintetizada fue el Clorodiazepóxido y ya en el año 1962 fue sintetizado el Diazepam (Valiumâ ) que es una de las más utilizadas en clínica. Actualmente existen aprox. 13 benzodiacepinas ansiolíticas y al menos 8 hipnóticas en más de 300 preparaciones comerciales.

Las características generales son su AMPLIO margen terapéutico y hace pocos años se observó que causan dependencia y desde el año 1995 se expenden con receta retenida.
 
 

Acciones farmacológicas de las Bzd a nivel de SNC:

a) Ansiolíticas

b) Hipnóticas

c) Anticonvulsivantes: las previenen y revierten. Sin embargo en los tratamientos de epilepsia las Bzd no han desplazado a los otros fármacos pues existe un problema de tolerancia a sus efectos; es el caso de Clonazepam, por tanto sus uso es el los cuadros convulsivos agudos o en el status epiléptico.

d) Relajadora de musc. estriado: es la menos importante de sus acciones y sólo se usa en ciertos tipos de espasticidad de formación reticular y/o médula espinal.
 
 

La acción ansiolíticas consiste en disminuir o suprimir la ansiedad, angustia, miedo y pánico (están ordenadas en intensidad creciente).
 
 

El fármaco ideal sería aquel que causará la supresión de la angustia en forma selectiva, como único efecto a nivel de SNC. Con las Bzd no se consigue siempre, pero comparados con la depresión central de los barbitúricos es una gran ventaja e indudablemente este grupo (Bzd) ha demostrado ser más útiles que los placebo.
 
 

Farmacodinámicamente todas las benzodiazepinas con efecto ansiolítico son EQUIPOTENTES, de igual eficacia; el problema está relacionado con la intensidad y tipo de la ansiedad y la relación con personalidad y efecto físico (el efecto es subjetivo).

Además son diferentes en su Farmacocinética.

 Farmacocinética:
 
 

- Vía de administración: Vía oral y existe disponibilidad de vía endovenosa para Diazepam y Lorazepam. Además el Lorazepam se puede administrar por vía intramuscular y sublingual.

Dato Rossa: Por si se les ocurre poner Diazepam por vía IM no dará buenos niveles sanguíneos pues precipita en el intersticio en forma de cristales.
 
 

Por la vía oral se absorben con lentitud: el más rápido es el Diazepam que alcanza su concentración plasmática máxima a 1 hora; el Lorazepam a 1 hora y media, etc.
 
 

Como buena sustancia lipofílica tiene un amplio volumen de distribución (Vd) es capaz de atravesar placenta y barrera hematoencefálica [sino como actuaría en SNC]. Se fija en forma importante al tejido graso.
 
 

Eliminación: La clasificación de las Bzd se basa en su metabolismo hepático
 
 

Fig. 1 (Los compuestos con * tienen actividad farmacológica)
 
 

DIAZEPAM* N-desmetildiazepam*
 
 

Temazepam* Oxazepam*
 
 

Forma Conjugada
 
 
 
 

La clasificación se basa entonces en la vida media según su metabolismo hepático:
 
 

A) Acción larga: Diazepam (30 hrs.) Ketazolam

[vida media > 24 hrs. por Clordiazepóxido Clobazam

formación de metabolitos activos] Medazepam Prazepam

Bromazepam Clorazepato
 
 

B) Acción intermedia: Alprazolam (se degrada a metabolitos

[vida media entre 5-24 hrs.] activos como inactivos)
 
 

C) Acción corta Lorazepam

[vida media < 5 hrs.] Oxazepam (2º metabolito de Diazepam)
 
 

Cabe mencionar que el Clorazepato y el Prazepam son prodrogas, formas inactivas que son metabolizadas a N-desmetildiazepam. El primero es metabolizado a nivel gástrico y el segundo en el hígado, poseyendo mayor latencia.
 
 

Entonces cuales son las características de las Bzd de acción larga:

- Como su vida media es extensa basta sólo una dosis para mantener el nivel útil (no en pacientes psiquiátricos). Como la Cee se alcanza a mayor tiempo hay latencia.

- La administración de varias dosis conlleva a una acumulación del Fármaco en el organismo.

- Suspendido el tratamiento hay un lapso en que aún circulan los metabolitos activos causando persistencia del efecto.

- En pacientes con insuficiencia hepática (por ej.: Pacientes "de edad") se alarga la vida media del fármaco. En el caso de Diazepam su vida media puede aumentar de 30 a 90 hrs.
 
 

En cambio los de acción corta necesitan 2 a 3 dosis diarias, no se acumulan, al suspender el Tratamiento se suspende el efecto SNC y puede usarse independientemente de la insuficiencia hepática [es todo lo contrario al anterior].
 
 

Aunque no se nombró en clases los conjugados son con ác. glucorónico y se excretan por vía renal.
 
 

RAM: Recordemos que poseen un amplio margen terapéutico, pero el uso crónico o abuso produce dependencia.
 
 

- Somnolencia y alteración de las funciones psicomotoras (comunes en la mala indicación o por diferencias interindividuales).

- Hipersensibilidad y alergias, son poco frecuentes.
 
 

En tratamientos crónicos:

- Irregularidades del ciclo menstrual [en la mujer, obviamente]

- Efectos "paradojales" es RARA, el paciente en vez de calmarse se excita con aumento de la agresividad y no se sabe por qué pero es más común que ocurra en los niños y los > de 65 años internados en UCI. Entre lo más infrecuente es que puedan llegar a conductas suicidas.

Existe una teoría pero para los pacientes ambulatorios que sufren esta reacción adversa: Tienen antecedentes psicóticos o una psicosis larvaria.
 
 

Más subjetivos son la alteración de la mantención de la atención y la alteración de la memoria anterograda en que los pacientes les "cuesta acordarse" de lo que hacen cuando reciben el fármaco (es más importante en las Bzd hipnóticas).
 
 

El uso de Diazepam intravenoso causa: - Flebitis a dosis repetidas

- Bradicardia y bradipnea si el flujo es muy rápido (OJO: es un RAM del solvente: Propilenglicol)
 
 

En el embarazo son teratogénicos [no lo dijo, pero en Neurología sí] y si la madre a comienzos del parto ingiere 300 mg o más ocurre el Sd. del niño "floppy" donde el infante es hipotónico, incapaz de regular bien la tº y en menor grado tiene depresión respiratoria.
 
 

EL ABUSO Y LA DEPENDENCIA SON HECHOS SIN DISCUSIÓN (pero salen en el "paper" y los veremos en el seminario) [que vieja más ...]
 
 

La dependencia es tanto psíquica [Jean Grey?] como física:

a) Psíquica: El paciente aprende a tomarla sin motivos o por motivos BANALES [con B: galicismo por trivial] porque suprime los efectos negativos inclusive las ansiedades leves.

b) Física: Se causa un Sd. de Privación cuando el fármaco es retirado bruscamente y no ocurre sólo a dosis altas sino también a dosis terapéuticas por tiempo prolongado. Es un cuadro muy desagradable con síntomas psíquicos, neurológicos y orgánicos tales como insomnio, cefalea, anorexia y sudoración entre otros. A lo más grave que se llega (y con baja frecuencia) es a las convulsiones y alucinaciones que ocurren a DOSIS ALTA.
 
 

Respecto a la intoxicación por sobredosis (accidental o suicida) NO es grave siempre que se haya ingerido solo Bzd, pues por su amplio margen terapéutico raramente pueden llegar al coma; pero si se asocia a otros depresores del SNC tal como el alcohol etílico, se potencian farmacodinámicamente pudiendo llevar al coma y a la muerte.
 
 

Pero existe un antídoto que antagoniza competitivamente los receptores Bzd [por si acaso el mecanismo de acción de todas las Bzd en SNC lo explicó en la segunda clase] es el FLUMAZENIL:

Administración intravenosa; vida media corta (1hr) se administra a dosis progresivas en forma lenta (de 0,5µg hasta 1-3µg)

RAM mínimos: agitación, malestar, ansiedad o sensación de frío.

Es totalmente efectivo para las intoxicaciones causadas por Bzd solamente, pero no afecta a otros depresores. Por tanto se utiliza en los servicios de urgencia incluyéndose su uso Diagnóstico.
 
 

INT. César Maturana Donaire VI año MEDICINA Año 1999