El uso de fármacos que actúen frente a los hongos es importante por las patologías que estos pueden provocar en nuestra economía:
 
 

a) Infecciones micóticas superficiales:

- Piel: Las dermatomicosis y dermatofitosis.

- Mucosas: especialmente las digestivas [orofaríngeas] prácticamente todas van a ser causadas por las especies de Candida, en especial Candida albi-cans.
 
 

b) Infecciones micóticas profundas o sistémicas:

- Primarias: de poca importancia

- Oportunistas [huésped con problemas de la inmunidad] : los agentes oportunistas más importantes son las especies de Candida, Criptococcus, Aspergillus y el Mucor y otro ficomicetos que causan la Mucormicosis.
 
 

Mecanismos de acción:
 
 

Todos los antimicóticos pueden resumirse en cuatro tipos de mecanismos de acción fungicida:
 
 

El primero es el utilizado por el grupo de los Polyenos, ellos actúan uniéndose al ergosterol sobre la membrana del hongo alterando la permeabilidad de ellos.

El gran grupo de los azoles son fármacos que van a inhibir la síntesis del ergosterol, impidiendo el paso desde el lalosterol (?) al ergosterol inhibiendo a una enzima específica y por lo tanto el hongo ya no tiene ergosterol para formar su membrana plasmática.

Otro mecanismo de los antimicóticos es interferir en los microtúbulos, por ejemplo la Griseofulvina es un antimicótico cuyo mecanismo de acción es a nivel de los microtúbulos, el fármaco se une a las tubulinas (un mecanismo similar al de la Colchicina y los alcaloides de la milca)

El cuarto mecanismo de acción involucrado en los fármacos antimicóticos es el representado por la Fluocitosina que es un antimetabolito que va a interferir en la síntesis de las purinas.
 
 

Ahora procederemos a analizar a cada grupo de antimicóticos por separado y sus representantes:
 
 

I Polyenos: Dos fármacos que se utilizan ampliamente la Nistatina y la Anfotericina B. La nistatina es un fármaco que se utiliza sólo para infecciones superficiales, en cambio la anfotericina B es un antimicótico reservado para las infecciones profundas.
 
 

II Azoles: es el grupo más extenso de antimicóticos, tanto así que se divide en dos subgrupos los imidazólicos y los triazólicos, pues poseen características microbiológicas y farmacocinéticas distintas.
 
 

La aparición de los azoles fue en la década de los 70 aprox. especialmente el Ketoconazol, pues antes sólo existía el Miconazol [o Econazol?] como imidazol disponible para uso parenteral (todos los otros que existían eran para uso tópico) permitió el manejo de muchas infecciones que antes sólo se podían tratar con anfotericina B, que posee gran toxicidad.
 
 

Así con la introducción de los azólicos y posteriormente en la década de los 80 de los triazoles ha permitido cambiar el manejo de las infecciones micóticas profundas o en pacientes inmunodeprimidos.
 
 

Imidazólicos: Cotrimazol, Econazol, Miconazol, Ketoconazol; también existen otros azoles para uso tópico como el tionazol.
 
 

Triazólicos: Itraconazol y Fluconazol, estos fármacos están reservados para el tratamiento de micosis profundas severas o de difícil manejo, así que no hay preparados de formulación tópica.
 
 

III Misceláneos:
 
 

- Terbinafine y Amoralfine: son fármacos que se utilizan en el tratamiento por vía oral sistémica y tienen acción frente a dermatofitos especialmente y en menor grado a las especies de Candida

- Griseofulvina

- Tolfnaltato (?), el ácido undecilínico (Fittig) antimicóticos con preparaciones tópicas, de acción débil frente a dermatofitos, sin acción frente a las Candidas. Su mayor uso es en polvos tópicos como profilaxis para el pie de atleta.

- Violeta de genciana: quizás la hayan visto utilizar en niños o pacientes hospitalizados, tiene acción antimicótica débil, pero posee acción sobre las especies de Candida, se utiliza en ciertos casos para el manejo de candidiasis [candidiosis] orofaríngea.
 
 

Los dermatofitos que causan enfermedades en piel son los Trichophyton, Microsporum y otros (lo dio de tarea)
 
 

Ahora revisaremos sólo a los antimicóticos más importantes:
 
 

I Polyenos:
 
 

- Nistatina: posee acción fungicida sólo cuando se enfrenta a la especie Candida. Es un fármaco que actúa en superficie y requiere un tiempo para ejercer su acción. Su capacidad de absorverse es muy escasa cuando la piel está indemne. La nistatina no se utiliza en forma sistémica debido a su toxicidad, entonces su uso es sólo tópico su uso en la mucosa vaginal puede causar irritación y ardor vaginal.

La nistatina se utiliza en el manejo de la candidiasis orofaríngea y vaginal, como ya se mencionó requiere de un tiempo de exposición para ejercer su efecto. Por ejemplo cuando uno utiliza Nistatina para el tratamiento de candidiasis orofaríngea debe explicársele al paciente que tiene que hacer abluciones con la nistatina y mantenerla 2 a 3 minutos para que tenga efecto y después botar el contenido de la boca o bien tragarlo si uno desea hacer profilaxis del tracto digestivo, pues como no se absorbe hace sólo un efecto local sobre el lumen digestivo.
 
 

- Anfotericina B: Es un fungicida de amplio espectro teniendo acción sobre Candidas, dermatofitos y micosis tropicales. A diferencia de la Nistatina se usa sólo en las infecciones profundas su administración es por vía parenteral y por vía endovenosa solamente.
 
 
 
 

En si misma la anfotericina B es poco soluble en agua, así que en su forma comercial viene unido a un compuesto para que se haga soluble y así ser administrado. Tiene poca penetración en SNC, de ahí que se asocie a la Fluocitosina que si tiene buena acción a nivel de SNC y así poder tener un efecto sinérgico a ese nivel.

El metabolismo de la anfotericina B se desconoce y se obtiene tan sólo un 3-5% de la forma activa a nivel de la orina.
 
 

Este compuesto es altamente tóxico en comparación con otros. Para disminuir los efectos tóxicos de la Anfotericina B se han formulado diversos preparados ya sea con asociación a líquidos o coloides, preparación en vesículas y todas las preparaciones han demostrado ser igual de efectivas que el compuesto original y mejor toleradas. Las que ya están en el mercado son muy caras así que no han reemplazado a la anfotericina.
 
 

Del grupo de los misceláneos
 
 

- Griseofulvina: Era un antimicótico ampliamente utilizado hasta antes de la década de los 80, donde se contó con otros antimicóticos utilizables por vía oral.

La Griseofulvina posee acción fungicida limitada sobre los dermatofitos. Se sigue utilizando en el manejo de las tiñas en los niños, debe ser utilizado en forma sistémica por la vía oral pues no posee acción por la vía tópica, la absorción es variable y se han desarrollado formulaciones con microgránulos para favorecer y mejorar la absorción del fármaco.

Una característica importante del fármaco es que posee una gran afinidad por la queratina, su gran efecto en el manejo de las onicomicosis y las dermatomicosis como las tiñas.
 
 

Vida media plasmática larga, lo que permite un esquema de dosificación de una vez al día.

Se elimina preferentemente por las deposiciones.
 
 

RAM:

Principalmente del tipo hipersensibilidad, algunos tipos de fotosensibilidad, es mal tolerado por el sistema digestivo provocando alteraciones gastrointestinales como Epigastralgia, náuseas y vómitos.

Es teratogénico y mutagénico por lo tanto está contraindicado en las mujeres embarazadas.
 
 

- Fluocitosina: es un antimetabolito con acción fungicida. posee eficacia limitada su principal indicación es en las meningitis causadas por Criptococcus neoformans y asociado con anfotericina B, esto es porque la fluocitosina posee una excelente penetración a nivel de SNC. También posee actividad contra la Candida, pero no es el fármaco de primera elección en candidiasis [candidosis] sistémica.
 
 

Fármaco bien tolerado con escasas RAM, se elimina principalmente por el riñón donde puede recuperarse un 60-80% del fármaco sin cambios en la orina.
 
 

II Azólicos:
 
 

Veremos las característica farmacocinéticas y las diferencias entre los azólicos para uso por vía sistémica.
 
 

Existen tres azólicos utilizables por vía sistémica que son el Ketoconazol, el Itraconazol y el Fluconazol.

De los dos primeros sólo pueden ser administrados por vía oral, pues no existen formulaciones para ser administradas por otra vía sistémica, aunque también existen en pomadas de uso tópico. El Fluconazol es un fármaco que puede ser administrado por vía endovenosa.
 
 

Hay ciertas condiciones que van a afectar la absorción oral, si el pH gástrico está elevado [menos ácido!] por la acción de antiácidos como el hidróxido de aluminio o antihistamínicos H2, la absorción del Ketoconazol se ve disminuida no así con el Fluconazol que no se ve interferido. No está claro cuál es el mecanismo por el que sucede esta absorción diferencial del Ketoconazol.
 
 

El Ketoconazol e Itraconazol son fármacos altamente unidos a proteínas plasmáticas, en cambio el Fluconazol posee una baja absorción a ellas. Esto se refleja en que el Fluconazol es el único capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y alcanzar las concentraciones adecuadas en el LCR.
 
 

Hay diferencias también en la vida media: el Ketoconazol tiene una vida media relativamente corta comparado con los otros, tan solo 9 horas aprox. comparada con 25 hrs. de vida media de Fluconazol y 42 hrs, de Itraconazol.

Estas vidas medias tan prolongadas hacen que estos dos últimos puedan servir en esquemas de una dosis diaria.
 
 

El Fluconazol se elimina preferentemente por vía renal. Esto se nombra pues es necesario ajustar las dosis según los valores de las pruebas de función renal. Además la concentración como fármaco activo en la orina demuestra que es el que posee mayor eliminación por la orina sin cambios de metabolización y eso lo hace ideal para el manejo de infecciones de la vía urinaria provocadas por Candida.
 
 

Efectos adversos:
 
 

1.- Anfotericina B:
 
 

a) Reacción inmediata, dependientes de la infusión endovenosa: aparece fiebre, calofríos y cefalea debidos principalmente a la liberación de interleukina-1 y factor de necrosis tumoral. Este tipo de reacción puede ser evitada en parte por una velocidad de infusión más lenta que dura de 4 a 6 hrs y con la coadministración de Hidrocortisona /con o sin paracetamol o aspirina. NUNCA dar este fármaco en bolus.

b) Nefrotoxicidad: provoca alzas en los valores plasmáticos de creatinina y alteraciones en el manejo renal de electrolitos por daño tubular, lo que causa hipokalemia e hipomagnesemia.

Como precaución antes de dar este fármaco se hidrata al paciente con al menos un litro de suero, especialmente en pacientes que están limitados de volumen. Además durante la administración debe realizarse un estricto control de las pruebas de función renal y niveles plasmáticos de potasio.

c) Anemia normocítica normocrómica por inhibición de la eritropoyetina [síntesis?]
 
 

2.- Fluocitosina: Se usa poco y su principal efecto adverso esta relacionado con el hecho de que es un antimetabolito: Mielosupresión.
 
 

3.- Imidazoles: es el Ketoconazol el que posee mayor incidencia de efectos adversos. De ahí que fue desplazado por los triazólicos en tratamientos largos o en pacientes comprometidos pues es muy mal tolerado.
 
 

a) Síntomas de irritación gastrointestinal.

b) Hepatotoxicidad: con alzas de transaminasas frecuentemente reversibles, pero en un porcentaje no despreciable se producen cuadros de hepatitis graves, que implica suspensión inmediata del tratamiento. Por lo tanto se trata de evitar este fármaco en pacientes que posean una hepatopatía previa.

c) Disminución de niveles hormonales: Interfiere en la síntesis de ciertas hormonas como el cortisol y la testosterona.
 
 

4.- Triazoles: Son mejor tolerados
 
 

a) Poseen menor incidencia de alteraciones en el tracto digestivo.

b) También producen alzas en los niveles de transaminasas, y se han descrito cuadros de hepatitis severa, pero con menor frecuencia.

c) SÓLO del ITRACONAZOL: Sd. mineralocorticoideo.
 
 

INTERACCIONES:
 
 

- El Ketoconazol e Itraconazol son blanco de fármacos desplazadores dada su alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas.
 
 

- Se ha visto que los azoles al interferir con la Cit P450 inhibe el metabolismo de otros fármacos que utilizan esta vía aumentando sus vidas medias es el caso de: los anticonceptivos orales, la fenitoína y los hipoglicemiantes orales [sulfonilureas, supongo].
 
 

- En los últimos años se ha descrito una reacción adversa grave cuando se asocia el Ketoconazol con antihistamínicos H1 como el Astemizol y la Loratadina (alteraciones ECG con aumento del segmento QT).
 
 

INDICACIONES DE LOS ANTIMICÓTICOS:
 
 

a) Para el manejo de las dermatomicosis [dermatofitosis?!]:

Las posibilidades terapéuticas incluyen a la Griseofulvina, Imidazólicos por vía tópica o orales como el Ketoconazol, o bien Itraconazol (Nota: el uso del Fluconazol se evita en las micosis simples para no producir el desarrollo de resistencia al antimicótico) y el resto del grupo de los misceláneos.
 
 

b) Para el manejo de Candida superficial:

Las posibilidades terapéuticas incluyen Nistatina, los imidazólicos y también los triazólicos.
 
 

c) Para candidosis profunda [sistémica]:

Existen dos alternativas, la primera elección es la anfotericina B y la segunda, el Fluconazol.
 
 

d) Para candidosis vaginal en mujer embarazada:

Se prefiere evitar el uso de los azoles tanto por la vía sistémica como tópica durante el primer trimestre del embarazo. Porque son neurotóxicos. Se prefiere el uso de Nistatina tópica.
 
 

e) En los casos de cuadros crónicos que requieren tratamientos prolongados se prefiere usar fármacos del grupo azólicos como el Ketoconazol e Itraconazol en vez de la anfotericina B.
 
 

INT. César Maturana Donaire VI año MEDICINA Año 1999