La hemostasia es un fenómeno normal que permite que la sangre no se extravase de su continente sanguíneo constituido por los vasos sanguíneos normales.

La hemostasia está determinada por diferentes factores: la continuidad e integridad de los vasos sanguíneos, de los factores de coagulación y de la acción normal de las plaquetas para formar el "tapón" adecuado en los sitios donde hay hemorragia. Pero también tenemos mecanismos que impiden que la sangre se coagule intravascularmente, los sistemas anticoagulantes naturales. Así como tenemos el sistema lítico endógeno en equilibrio con el sistema de coagulación, también tenemos sustancias anticoagulantes como la proteína C y la proteína S.
 
 

Si recordamos brevemente la cascada de la coagulación se divide en dos vías: una extrínseca y otra intrínseca. En la vía extrínseca, un factor tisular activa al factor VII y esta unión "factor tisular-VII" produce la estimulación del factor X (punto de reunión con la activación de la vía intrínseca). El factor X activado conduce a transformar la protrombina en TROMBINA, cuya función más importante es transformar el fibrinógeno en fibrina. Este resumen es para tener en cuenta los sitios en que uno puede actuar con algunos medicamentos.

Hay factores de coagulación que pueden ser inhibidos en su síntesis y esto es lo que hacen los anticoagulantes orales al inhibir la síntesis de los factores X, IX, VII, II (nemotecnia= 1972) porque son vitamina K dependiente. Estos fármacos INHIBEN la síntesis de vitamina K, fundamental para la activación de los cuatro factores ya mencionados.

En detalle, la vitamina K dietaria se incorpora a un ciclo de activación: primero gracias a la acción de un epoxidasa se transforma en el epóxido de vitamina K que luego tras la acción de la EPOXIDO REDUCTASA (enzima inhibida por los anticoagulantes orales) se origina la Vitamina K hidroquinona.

Al ser inhibida la epóxido reductasa no se forma la Vitamina K hidroquinona cuya función es carboxilar [supongo que como cofactor enzimático] los extremos amino terminales de los factores X, IX, VII y II para transformarlos en factores de coagulación activos; sin embargo también afecta la síntesis de las sustancias anticoagulantes naturales como la Proteína C y S que también necesitan la vitamina K hidroquinona y cuya vida media es menor que la de los factores de coagulación. Esto último es importante porque existiría un período de ventana que favorece la trombogénesis la inactivación temprana de los anticoagulantes antes de los factores de coagulación.
 
 

Los anticoagulantes disponibles en Chile son el Acenocumarol (Neosintronâ ) y la Warfarina, el primero se ha usado en Chile desde hace décadas y existe una gran experiencia clínica sobre él, en cambio el segundo, introducido hace 2 años es muy utilizado en Europa y USA, por tanto sus interacciones y RAM han sido muy estudiados.

Ambos son buenos anticoagulantes, pero el que sus vidas medias sean distintas (Acenocumarol: 24 hrs; Warfarina: 40 hrs) hacen que la experiencia sobre el primer medicamento permanezca en el tiempo y el cambio a otros fármacos se retarde y no sea inmediato.

Uno de los conceptos más importantes es que el efecto de los anticoagulantes orales NO es instantáneo, existiendo un período de latencia del orden de días pues depende de la vida media de los factores de coagulación. Esta inactivación de los factores de coagulación es "escalonada" (Vidas medias son VII: 6 hrs, IX: 24 hrs, X: 40 hrs y II: 60 hrs) pues continúan circulando factores activados anteriormente a la administración del fármaco, no habiendo en el período de latencia un efecto anticoagulante pleno. Por esto uno debe controlar estrechamente el tiempo de protrombina y la protrombinemia en los primeros días de terapia (pues esta anticoagulación se controla con el tiempo de protrombina).

Farmacocinética:
 
 

La vía de administración es oral, con una muy buena absorción intestinal. Es destacable que se unen en un gran porcentaje (97% o más) a proteínas plasmáticas como ALBÚMINAS, lo que determina que el desplazamiento de estos fármacos de las albúminas pueda tener significancia clínica por el considerable aumento de la fracción libre del fármaco. Son capaces de atravesar la placenta y de excretarse por la leche, pero tienen escaso paso a través de la Barrera Hematoencefálica. El metabolismo de estos fármacos es eminentemente hepático donde son hidroxilados a metabolitos inactivos.
 
 

RAM (Reacciones adversas al medicamento)
 
 

1.- Hemorragias: Es una exageración del efecto farmacológico, puede manifestarse a través de hematuria, sangramiento intestinal por gastritis erosiva o úlcera e incrementa los riesgos de Hemorragias Subaracnoideas o subdurales.

2.- Teratogénicos al ser administrado durante la embriogénesis fetal, por tanto están contraindicados en mujeres embarazadas. Si una paciente en edad fértil se embaraza debe suspenderse la anticoagulación oral.

3.- Existe un período de ventana que favorece la trombogénesis por que se inactivan primero la proteína C y S, es por esto que los esquemas de tratamiento es Heparina inicialmente para cubrir este espacio.

4.- Interacción con otros Fármacos: son múltiples
 
 

a) Favorecen su efecto farmacológico:

- Uso de antiagregantes plaquetarios: Acentúan el efecto (inclusive la aspirina).

- Alteraciones que disminuyen la absorción de Vitamina K dietaria.

- Antiinflamatorios: Comúnmente generan desplazamiento de los anticoagulantes orales fijados a proteínas plasmáticas y aumentan la fracción de fármaco libre.

- Fármacos que inhiben la metabolización hepática tal como la Cimetidina.
 
 

b) Disminuyen su efecto farmacológico:

- Fármacos que aceleran la metabolización hepática como la rifampicina y otros inductores enzimáticos como los barbitúricos, pues disminuyen la concentración plasmática de los anticoagulantes orales.
 
 

Respecto al tratamiento anticoagulante oral se controla con el tiempo de protrombina, de un 100% normalmente uno persigue bajarlo a un 20-30% (dependiendo según el caso). Actualmente el patrón de medición es el INR, índice que homogeiniza los resultados de los laboratorios (pues utilizan diversos reactivo) con una curva. El INR normal es 1 y cuando uno busca la anticoagulación debe alcanzar que el INR sea mayor que 2, llegando hasta 3,5 en un paciente extremadamente anticoagulado.

El esquema de tratamiento típico comienza con Heparina inicialmente que luego se continua con anticoagulantes orales.
 
 

INDICACIONES:

- Trombosis Venosa Profunda (TVP)

- Embolía Pulmonar

- Prevención de embolías cerebrales secundarias a Arritmias como la fibrilación auricular (FA) que favorece la trombogénesis

- Válvulas protésicas, si son biológicas se necesita una anticoagulación de 2-3 meses, pero las válvulas mecánicas requieren anticoagulación de por vida.

- Insuficiencias cardíacas con cavidades muy dilatadas, principalmente si es la Aurícula para evitar la formación de trombos y prevenir embolías.
 
 
 
 

ANTICOAGULACIÓN PARENTERAL (Heparinas)
 
 

Las heparinas corresponde a la anticoagulación parenteral (intravenosa en el caso de la Heparina sódica,o bien subcutánea en la profilaxis de TVP) actúa estimulando la actividad de la Antitrombina III que es otro anticoagulante natural, una proteína que inhibe varios factores: el XII, XI, IX, X y sobretodo el II o Trombina. La heparina al unirse a la Antitrombina III incrementa su actividad en 100 veces, inhibiendose entonces importantemente la trombina. Es por tanto un mecanismo indirecto que implica la estimulación de antagonistas naturales de la coagulación y es importante recalcar que no es trombolítico no puede afectar a la trombina perteneciente a los coágulos consolidados.

Las heparinas son sustancias existentes en el cuerpo humano por ejemplo al interior de las mitocondrias con uso fisiológico, pero como fármaco para administrar existen dos formas o presentaciones clínicas: la Heparina no fraccionada (también llamada Heparina estándar) y la Heparina de bajo peso molecular.
 
 

La de uso más habitual es la Heparina estándar que corresponde a un mucopolisacárido de 16000 Daltons y que como unidad mínima para producir el efecto se necesita un pentásacárido. Cuando se vio que la heparina se podía fraccionar por diversos métodos bioquímicos se creó la Heparina de bajo PM, que corresponden a unidades de 4000 a 6000 Daltons, disponible en nuestro medio desde hace 2-3 años. Es importante distinguirlas ya que existen diferencias en la intensidad del efecto farmacológico, en la farmacocinética, etc.
 
 

La heparina estándar si bien es una sustancia útil para tratar varias patologías como veremos adelante tiene limitaciones:

- La relación dosis/respuesta es variable, por ej: si administró la misma dosis de heparina estándar a 2 pacientes del mismo peso pueden observarse efectos anticoagulantes diferentes, esta es la varación interindividual y además existen variaciones intraindividuales y por esto se requiere un control coagulatorio prácticamente diario, cuando la vía es intravenosa de infusión continua.

- Estrecho margen terapéutico, si se sobrepasa el límite superior existe una alto riesgo de hemorragias.

- Tiene limitada acción sobre la trombina ligada a coágulos, ésta no se inhibe en forma importante por la administración de Heparina estándar.
 
 

El control del tratamiento anticoagulante con heparina no fraccionada se realiza con el TTPK (tiempo de tromboplastina activada con kaolin) como ya se observó en fisiología y fisiopatología, porque es una medida de la anticoagulación causada sobre la inhibición de la trombina. Se desea duplicar el TTPK cuando uno busca anticoagular con heparina estándar (de 2 a 2,5 veces el valor basal) Y uno debe ajustar las dosis para que el TTPK se mantenga en los valores deseados, y aunque es engorroso se sigue utilizando por que es un buen anticoagulante.
 
 

Respecto a la heparina de bajo PM sus prinicipales diferencias con la heparina estándar se deben a su mecanismo íntimo de acción:

La heparina estándar o no fraccionada se une a la AT III que antagoniza al factor X y a la trombina, pero también se observa una importante inhibición por unión directa a la trombina; en cambio la heparina de bajo PM no tiene un efecto directo sobre trombina tan intenso, dejando moléculas de trombina libre que pueden actuar en sitios donde quizás se necesite su acción. En resumen el efecto de la heparina de bajo PM es una anticoagulación menos marcada, o más leve, que la heparina no fraccionada.
 
 
 
 
 
 

Cuando uno controla la anticoagulación por Heparina de bajo PM NO va a haber prolongación del TTPK o se va a modificar POCO, pues tenemos una acción anticoagulante débil.

Esto nos motiva a preguntarnos ¿es igual utilizar Heparina no fraccionada y heparina de bajo PM para patologías que tradicionalmente se han tratado conm heparina no fraccionada? Hasta el momento para muchos de estos cuadros no hay respuesta, lo que sí donde ha "entrado fuerte" el uso de la heparina de bajo PM es en la PROFILAXIS DE TROMBOSIS.

La heparina se utilizaba para la profilaxis de TVP, en pacientes en reposo prolongado, con insufuciencia cardíaca, que van a ser sometidos a cirugías como la de cadera, en dosis de 7000 a 10000 unidades cada 12 hrs., pero el uso de heparina de bajo PM por vía subcutánea en 1-2 dosis diarias ha sido equivalente en varios ensayos clínicos a la heparina estándar; es decir ambas heparinas han demostrado una eficacia similar en la profilaxis de TVP.

La orientación clínica hacia donde se dirige el uso de la heparina de bajo PM apunta hacia los cuadros coronarios agudos especialmente la angina inestable. El tratamiento de la angina inestable se realiza comúnmente con la asociación de antiagragantes plaquetarios y heparina no fraccionada intravenoso en infusión continua y dosis "plena", pero con riesgos de hemorragias, control diario del TTPK y un estrecho margen terapéutico; Ahora se está evaluando las eficacias entre la heparina de bajo PM para reemplazar a la heparina estándar en la que estamos participando, existiendo estudios previos que demostrarían que son equivalentes para ambas heparinas y se abriría un "nicho farmacológico" para este fármaco en una entidad clínica como lo es la angina inestable.
 
 

En resumen la farmacocinética de la heparina de bajo PM es de administración subcutánea, mientras que la heparina estándar, intravenosa. NINGUNA heparina puede administrarse por vía oral. Además existe otra heparina, con escasos ensayos clínicos que es la Heparina cálcica que vendría a ser como una heparina no fraccionada, pero con calcio en sus componentes lo que la hace de una absorción más lenta y una acción más prolongada y se administraría sólo por vía subcutánea.

La heparina de bajo PM administrada por vía subcutánea tiene una mayor biodisponibilidad (F%=95%) lo que ya es una ventaja en la profilaxis de TVP respecto a la estándar, su vida media es más prolongada porque la excreción renal es más lenta y la unión a células endoteliales es menor que la estándar.

No quiero decir con esto: "reemplacemos la heparina intravenosa", este es el tratamiento estándar de la mayor parte de los cuadros de trombosis, sólo puntualizo las diferencias entre ambas heparinas.
 
 

RAM (de ambas heparinas):

1.- Hemorragias: relación con la dosis, la prolongación del TTPK, etc.

2.- Trombocitopenia: favorecen la disminución de plaquetas circulantes, porque de alguna forma aumenta el consumo de plaquetas. Esto hace necesario un control del recuento de plaquetas y suspender el tratamiento si bajan de cien mil.

3.- Producción de osteoporosis ante tratamientos prolongados, porque aumen-ta la resorción ósea por la activación de colagenasas.

4.- INHIBICIÓN de la síntesis de aldosterona, se manifiesta por una hiperkalemia y ocurre sólo a dosis muy altas, superiores a 20.000 unidades diarias.
 
 

INDICACIONES:

1.- Profilaxis de TVP (pacientes con alteración en tríada de Virchow) Se puede tratar con ambas heparinas y hay que revisar siempre la elación costo beneficio.

2.- TVP establecida o con una embolía pulmonar sobreagregada. Aquí el tratamiento es Heparina no fraccionada en infusión intravenosa continua con control diario del TTPK por 6-7 días (no más porque se consume la antitrombina III y se hace inútil) que se continúa como ya hemos mencionado con terapia anticoagulante oral.

3.- Obstrucción arterial períferica, preferentemente se es por trombosis. Es el tratamiento inicial, pero si el evento es agudo puede reeplazarse y/o complemetarse con trombolíticos.

4.- Coagulación intravascular diseminada: Aunque resulte paradójico se usa heparina estándar para evitar el consumo de trombina y de esa forma controlar la hemorragia.
 
 

La heparina de bajo PM como hemos mencionado puede usarse en profilaxis de TVP, cuadros de angina inestable y se está estudiando su uso en TVP "distales" establecidas pero su uso continúa en discusión
 
 

INT. César Maturana Donaire VI año Medicina AÑO 1999