La denominación de AINE, antiinflamatorios no esteroidales es tal vez la denominación más conocida de este grupo de fármacos. Obviamente estos medicamentos poseen este nombre porque poseen un efecto antiinflamatorio y desde el punto de vista químico no están emparentados con los corticoides que si son esteroidales. Además poseen un efecto analgésico y antipirético con algunas excepciones que iremos viendo más adelante.

Por el hecho de que poseen estos tres efectos son un grupo ampliamente utilizado por todas las especialidades médicas y de hecho se pueden adquirir sin receta médica tales como la aspirina, el Ibuprofeno, etc. y muchas personas las consumen para el alivio del dolor, o bien para buscar el efecto inflamatorio. Debido a este último efecto hay que destacar que la Reumatología es la especialidad que mas recurre a este grupo de medicamentos.
 
 

Aunque en esta gran familia de fármacos, muchos son químicamente distintos poseen características comunes:

- Todos ellos son ácidos orgánicos, significa uno de los mecanismos por los que producen irritación gástrica con la excepción de dos de ellos.

- Mecanismo de acción común: inhibir la síntesis de prostaglandinas (PGs) que están involucradas en la inflamación, la fiebre y a nivel de generación de estímulos dolorosos.

- RAM comunes: Irritación gastrointestinal, en segundo término todos ellos causan daño renal en tratamientos prolongados y bajo ciertas condiciones como insuficiencia cardiaca congestiva, con estados de hipovolemia, antecedentes de daño renal o bien coexistencia con administración de otros fármacos nefrotóxicos; pues existe un importante rol de las PGs en el control de flujo sanguíneo renal, ultrafiltración glomerular y también en la secreción de ciertos iones en el túbulo renal.

- ALTA FIJACIÓN A PROTEINAS PLASMATICAS, que los convierten en fármacos DESPLAZADORES que compiten y producen la interacción de desplazamiento y aumentando las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos como los hipoglicemiantes orales, anticoagulantes orales, antidepresivos tricíclicos, etc.
 
 

En forma muy breve recordemos al sistema de Eicosanoides. Las PGI2 (prostaciclina), PGE2, PGFa 2, PGD2 y TXA2 son metabolitos del ác. araquidónico, el que proviene de los fosfolípidos de las membranas celulares. Es por la acción de la enzima ciclooxigenasa que el ác. araquidónico se transforma en endoperóxidos cíclicos (compuestos de vida media corta y sin importancia biológica) de donde provienen los mediadores celulares ya mencionados.
 
 

Las PGs juegan un rol muy importante en la fase vascular de la inflamación junto con la histamina, serotonina, bradikinina, citoquinas, el factor activador de plaquetas, etc. En la inflamación las PGs con mayor efecto son prostaciclina y la PGE2 que poseen un doble papel tanto como mediador de la inflamación como modulador de ella. El primero indica que per se producen vasodilatación marcada, lo segundo que sensibiliza a los receptores a los efectos de los otros mediadores, particularmente importante en el caso de histamina, serotonina y bradikinina.

La fiebre se explica por un aumento de la síntesis de PGs a nivel del centro termorregulador del hipotálamo. Se ha considerado que las PGs sensibilizan los receptores a bradikinina, mediador que ejerce un rol importante en la percepción sensorial del dolor, así que las PGs en forma indirecta producen efectos algésicos.
 
 

Todos los AINEs son inhibidores de la síntesis de PGs porque inhiben a la enzima ciclooxigenasa. Por ejemplo la aspirina que es el nombre comercial del ác. acetil salicílico acetila en forma irreversible a la ciclooxigenasa, produciendo un marcado descenso de la síntesis de PGs; en el caso de los otros AINEs este bloqueo es reversible, pero también se traduce en un bloqueo e inhibición de las PGs obteniéndose el efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético.
 
 

Entonces el efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético se pueden explicar fácilmente por la bloqueo de la producción de PGs. Eso si debemos reconocer que el efecto analgésico no es tan marcado como el producido por los opioides y sólo sirve para dolores de mediana y pequeña intensidad a nivel de músculo, articulaciones y piel [no de sitios viscerales].

Pero resulta que se ha demostrado que no hay una correlación directa entre la capacidad de inhibir la síntesis de PGs y la potencia analgésica o la corta latencia en que aparece el efecto, lo que indicaría que existen otros mecanismos involucrados en la producción de analgesia, y se está señalando cada vez más claro la acción central que ejercen estos medicamentos que tradicionalmente se habían considerado con sólo efecto periférico. Así existen evidencias experimentales que señalan con escasas dudas la acción central del Ibuprofeno, la Dipirona, etc.
 
 

El efecto irritante gástrico de los AINE se explica por un mecanismo doble:
 
 

a) Efecto directo en la mucosa gástrica por ser ácidos orgánicos.

b) Efecto indirecto por la inhibición del rol citoprotector de las PGs en la mucosa gástrica (hecho que puede ser demostrado por la administración parenteral de AINEs) ocurriendo:

- Disminución de la formación de mucus y aumento de la secreción gástrica.
 
 

En un paciente ulceroso la irritación gastrointestinal se puede reducir asociando el AINE mas un buffer como hidróxido de aluminio o utilizar presentaciones con cubiertas entéricas, sin embargo es una reducción y no una eliminación. En la práctica en un paciente ulceroso estos medicamentos van a estar contraindicados con la sola excepción de dos fármacos de esta familia que no producen irritación gástrica: el paracetamol, y la dipirona/metamizol (ambos son nombres genéricos).

Ahora cuando hubiera la necesidad imperiosa de administrar AINEs a un ulceroso por ejemplo una artritis reumatoidea activa, uno puede usar medicamentos que antagonizen la irritación gastrointestinal como bloqueadores de los receptores H2 o bien protectores de la mucosa gástrica como análogos sintéticos de la PGE1 como el Misoprostol.
 
 

Hasta hace unos 4 a 5 años atrás se hablaba de la producción de las PGs por la ciclooxigenasa o COX, sin embargo hoy en día ese concepto ya no es sostenible pues existen dos isoenzimas perfectamente distintas:
 
 

a) COX1: Es aquella COX necesaria para la síntesis de PGs en condiciones fisiológicas, por ejemplo en el rol citoprotector de la mucosa gástrica, en el TXA2 en el citoplasma plaquetario para favorecer la agregación plaquetaria, control del flujo sanguíneo renal, en el trabajo de parto, etc.
 
 

b) COX2: Es aquella que es necesaria para la síntesis de las PGs de la reacción inflamatoria.
 
 

Entonces los AINEs actuales, por ejemplo tomemos a la Aspirina, ella bloquea ambas COX e incluso es más sensible en la COX1 que en la COX2, que significa esto que la aspirina es poco específica, entonces tiene mayor posibilidad de causar irritación gástrica, etc.

Un caso especial es que la COX1 plaquetaria es extremadamente sensible a dosis muy bajas de aspirina (100 a 325 mg/día). Inicialmente la inhibición de la agregación plaquetaria se consideró una RAM, pues favorecía las hemorragias ante eventos quirúrgicos, etc.; pero ahora tiene utilidad como droga antitrombótica en cuadros de infarto al miocardio, etc.
 
 

El desafío actual de los laboratorios es encontrar un medicamento específico en bloquear la COX2 para tener el efecto triple: Analgésico, antipirético y antiinflamatorio, sin afectar el rol fisiológico.

Evidencias preliminares señalan que hay un par de AINEs actuales serían más específicos que los otros en inhibir la COX2 que la COX1, y teóricamente serían mejores antiinflamatorios sin producir tanta irritación gastrointestinal. Estudios in vitro han demostrado que el MENOXICAM (introducido el año pasado en Chile) y la Nimesulida, que es una Metanosulfonamida y la revisaremos dentro de su grupo.

Es efectivo lo que afirma la literatura estos dos fármacos son más selectivos, lo que lamentablemente NO es cierto es que carezcan del RAM de irritación gastrointestinal, pues esto debería traducirse en la clínica como "cero problemas" y no se ha observado esto en su totalidad.
 
 

Ahora veremos a los AINEs por familias de fármacos que son siete u ocho, las tres primeras son las que vamos a analizar con más detalle:
 
 

I.- SALICÍLICOS:
 
 

Es la familia más antigua y usada en la clínica. En el siglo XVIII se reportó que las infusiones de sauce eran muy útiles para bajas la fiebre, en años posteriores se logró aislar el principio activo de la corteza de sauce que correspondió a un glicósido que llamaron salicina, que por hidrólisis libera una molécula llamada alcohol salicílico y a partir de este se sintetizó el ác. salicílico como tal que posee el efecto triple, pero es un GRAN irritante de la mucosa gastrointestinal. La fórmula química es el ác. ortohidroxibenzoico y en los esfuerzos por antagonizar este problema fue agregarle un sodio en el grupo carboxilo para formar el salicilato de sodio que en alguna medida redujo la irritación gastrointestinal, pero igual se mantuvo bastante alta.

A fines del siglo pasado en Alemania, el Dr. Félix Hoffmann logró desarrollar una nueva fórmula menos irritante, que llevó a la síntesis del ác. acetil salicílico donde la sustitución era a nivel de un grupo hidroxilo lateral y no en el grupo carboxílico. En resumen, el ác. acetil salicílico se introdujo a fines del siglo pasado con el nombre de ASPIRINA.
 
 

Propiedades del ác. acetil sailicílico:
 
 

a) Absorción: La vía de administración es oral en comprimidos de 100 y 500 mg. Las tabletas de 100 mg eran de uso pediátrico, pero ya no se usa por la posibilidad de producir el Sd. de Reye.[ahora lo ocupan los cirujanos vasculares periféricos]. La vida media de la aspirina es corta por eso los esquemas adecuados de dosificación son cada 6 horas.

Como la mayoría de los AINEs posee un efecto analgésico máximo ("techo") al doble de la dosis de adultos.
 
 

Como es un ác. débil es capaz de absorberse en estómago por que su K de ionización favorece la forma liposoluble y en el intestino. Una vez absorbido se hidroliza en la sangre a ion salicilato y ác. acético, los que se fijan a proteínas plasmáticas y se distribuyen en el organismo.

Una característica de la Aspirina y común a todos los AINEs es que se asocian en alta proporción a las sinoviales, y es una ventaja para los reumatólogos.
 
 

b) Biotransformación y eliminación: Secreción tubular, reacciones hepáticas de oxidación y conjugación con ác glucorónico o glicina para luego ser depurados por el riñón.
 
 

Efectos antipiréticos ( 500 mg c/6 hrs. )

Efectos analgésicos ( 500 mg c/6 hrs. )

Efectos antiinflamatorios ( 1 gr. c/6 hrs. )
 
 

Otras características del fármaco son: inhiben la agregación plaquetaria a dosis muy bajas, posee un bajo costo monetario y en farmacología clínica corresponde al estándar de comparación de todos los AINEs.
 
 

RAM

- Irritación gastrointestinal (GI) manifestado por epigastralgia, náuseas y vómitos, gastritis, úlceras y HDA. Atenuado por la administración junto a buffers o preparados de cubierta entérica.

- Inhibe la agregación plaquetaria. Obviamente si este es el efecto deseado deja de ser una reacción adversa al medicamento.

- PUEDE producir el Sd. de Reye en niños. Nótese que han ocurrido casos de este síndrome en niños que no han tomado aspirina. El Sd. de Reye consiste en una encefalopatía que ocurre en niños o adolescentes que han consumido aspirina para reducir la fiebre durante cuadros de virosis aguda como varicela o influenza. Se evita el uso pues ni la dipirona ni el paracetamol tienen riesgo de desarrollar este síndrome

- Hipersensibilidad, al parecer es más frecuente que la hipersensibilidad hacia otros AINEs. Sin embargo muchas veces los problemas de hipersensibilidad son cruzados.

- Es inconveniente administrarla en los últimos meses de embarazo debido al importante rol de las PGs en el trabajo de parto.

Conviene observar que tanto aspirina, como dipirona y paracetamol NO SON TERATOGÉNICOS, y se pueden utilizar con seguridad durante el 1º trimestre del embarazo.

- Puede producir daño renal en tratamientos prolongados siempre que coexista con otros factores de riesgo ya nombrados.
 
 

II.- PIRAZOLÓNICOS:
 
 

Es una familia muy antigua, pues el primer representante de esta familia es un fármaco que ya no existe en nuestro medio. Esta era la Aminopirina o aminofenazona, ambos nombres genéricos, su nombre comercial era PIRAMIDONÒ , se retiró del mercado mundial pues se comprobó que era cancerígeno en animales de experimentación. Actualmente esta familia cuenta con cuatro fármacos:

a) Dipirona o metamizol: Es un derivado soluble del anterior, es el metasulfonato de aminopirina, supuestamente sin el efecto cancerígeno descrito. Fundamentalmente se utiliza como analgésico en dosis de comprimidos orales de 300 mg c/6hras o en ampolla de 1 gramo inyectable intramuscular. Carece de efecto antiinflamatorio ,su acción no es bloqueando ni COX2 ni COX1, sino que sería a nivel de SNC en una tercera ciclooxigenasa (COX3).
 
 

b)Propifenazona: es un fármaco cuyo uso fundamental es antipirético. La semejanza con la aminofenazona es bastante grande diferenciándose en un grupo propilo. La bautizaron NEOPIRAMIDONÒ , disponible en supositorios de 500 mg c/6 hrs.
 
 

c) y d) Fenilbutazona y Oxifenbutazona: La segunda es el metabolito de la primera disponible también como fármaco.

A diferencia de los anteriores tienen un efecto antiinflamatorio más marcado que los otros dos, hoy en día estos dos fármacos poseen más importancia histórica que práctica pues llegaron en la década de los 50` como alternativa a la aspirina y a la indometacina, pero se utilizan cada vez menos porque ahora hay mejores antiinflamatorios que la Fenilbutazona y que son menos tóxicos. El Instituto de Salud Pública pone una gran advertencia del uso de estas dos sustancias en niños por el riesgo de hepatotoxicidad, y retiraron la presentación de supositorios infantiles. El uso que le está quedando es que es un agente uricosúrico y aliviaría crisis gotosas, pero es un efecto que puede lograrse con otros AINEs.
 
 

RAM:

- Depresores medulares: leucopenia, agranulocitosis hasta anemia aplástica.

La "agresividad" de los pirazolónicos sobre la médula ósea es diferencial:

Dipirona > Propifenazona > Fenilbutazona > Oxifenbutazona.
 
 

En USA, la dipirona fue prohibida por la FDA hace más de treinta años. En nuestro país no se ha prohibido y existen dos grandes argumentos: la incidencia de daño medular en Chile considerando el consumo masivo de este fármaco, el porcentaje es bastante bajo y se han postulado factores raciales/genéticos para explicar que seamos más resistentes al daño medular y segundo, el costo/beneficio de la dipirona es altísimo. Un analgésico barato que si fuera reemplazado por otros AINEs que son 5 a 10 superior en precio.
 
 

- Hipersensibilidad, es cruzada para toda la familia.
 
 

RAM propios de la Fenilbutazona y Oxifenbutazona:

- Irritan la mucosa gastrointestinal (no como los dos anteriores)

- Retiene agua y sodio en el riñón, perjudicial para pacientes hipertensos.

- Efecto hapatotóxico en niños y adolescentes.
 
 

III.- DERIVADOS DE LA ACETANILIDA (ANILÍNICOS)

Se emplean desde hace muchos años, incluye a dos medicamentos, uno de importancia histórica la fenacetina, que se retiró del mercado porque favorecía las neoplasias renourinarias en las ratas y en el hombre.

La fenacetina durante su biotransformación da un metabolito muy importante que químicamente es el N-acetilparaaminofenol (N-acetil-p-amino-fenol) abreviado como Acetaminofeno en la literatura norteamericana, y para la literatura española se utiliza el nombre PARACETAMOL.

El paracetamol es un medicamento importante pues tiene un efecto y potencia tanto analgésica como antipirética del mismo orden de la aspirina. pero a diferencia de la aspirina carece de efecto antiinflamatorio y no produce irritación gastrointestinal.

Esto quiere decir que no inhibe las ciclooxigenasa periféricas y su efecto analgésico se produce por efecto a nivel central, posiblemente afectando a la COX3.
 
 

Vía de administración oral, pero es un medicamento bastante soluble que permite elaborarlo en presentación de jarabes y gotas de uso pediátrico.
 
 

Los procesos de biotransformación hepática del paracetamol son importantes de conocer para explicar claramente la razón y las circunstancias en las que este fármaco produce hepatotoxicidad:

- El 95% del paracetamol se conjuga con ácido glucorónico y se forma un metabolito que se excreta sin ningún problema.

- Un 5% entra a las reacciones de oxidación transformándose en benzoquinonaimina que es neutralizado por los grupos sulfhidrilos del glutatión.

Por lo tanto un paciente aunque tenga un tratamiento prolongado (10-15 días),pero con dosis habituales de 500 mg c/6hrs no ocurre nada pues el glutatión neutraliza el metabolito hepatotóxico; pero administrado en una sobredosis con intenciones suicidas entre 8-10 gramos para adultos (equivalente a 16 a 20 comprimidos) y la mitad para los niños, en esos momentos el 5% de la dosis causa un gran impacto sobre el hígado.

Es por esto que el paracetamol debe ser mantenido fuera del alcance de los niños, a pesar de que un frasco entero de jarabes pediátricos no alcanzan a producir las dosis hepatotóxicos.
 
 

Sin contar el hecho de la hepatotoxicidad en las sobredosis, podemos afirmar que el paracetamol es menos tóxico que la aspirina y la dipirona, porque no irrita la mucosa gástrica, no hace Sd. de Reye, no es depresor medular.
 
 

RAM:

- Hipersensibilidad en menor porcentaje que el ác. acetil salicílico.

- Daño hepático tóxico en sobredosis superior a 8-10 gramos en adultos, la mitad en caso de niños.
 
 

IV.- DERIVADOS DEL INDOL
 
 

Corresponde a la Indometacina, de gran interés histórico introducido en los años 50` como alternativa a la aspirina, ahora en desuso. En farmacología experimental se ha descrito que no hay fármaco más activo para bloquear la síntesis de las PGs, esto hace que sea muy activo como analgésico, antiinflamatorio y antipirético, pero lamentablemente hace que sea uno de los MÁS IRRITANTES sobre la mucosa intestinal y otras reacciones como cefalea, somnolencia, vértigo y otros efectos centrales.
 
 

Otros fármacos del grupo son la Glucametacina y la Acemetacina (FLAMA-RIONÒ ), que poseen la ventaja sobre la indometacina de ser tener menos RAM.
 
 

V.- DERIVADOS FENILPROPIONICOS o FENANTRENICOS
 
 

Los ejemplos clásicos de esta familia son el Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno y Flurbiprofeno. Existe también el Fenoprofeno que no está disponible en Chile.

Es una de las familias más vigorosamente estudiadas en múltiples especialidades médicas, pues es una familia muy interesante de medicamentos que tienen muy bien marcada las tres propiedades y que su efecto irritante gastrointestinal es mucho mas bien tolerado que los de otros AINEs como aspirina, piroxicam, etc.
 
 

El Ibuprofeno, Ketoprofeno y Naproxeno están aceptados hace poco por la FDA como medicamento de venta libre en USA, tal como aspirina y paracetamol. Esto habla muy bien de la seguridad que han demostrado diversos trabajos experimentales.

Las diferencias entre estos fármacos son de carácter farmacocinético:
 
 

a) IBUPROFENO Compr. 200 - 400 - 600 mg ( c/6 hrs. )
 
 

La dosis es de 400 mg c/6 hrs. y está siendo utilizado como antipirético en pediatría con excelentes resultados.
 
 

b) NAPROXENO Compr. 250 - 500 mg ( c/8-12 hrs.)

c) Naproxeno sódico Compr. 275 - 550 mg

La sal sódica del Naproxeno tiene una absorción intestinal más rápida y menor latencia del efecto, por eso los laboratorios la recomiendan más como analgésico, confrontándose con el uso de Naproxeno como antiinflamatorio.
 
 

d) FLURBIPROFENO Compr. 100 mg ( c/12 hrs. )

e) KETOPROFENO Cáps. 50 - 100 -200 mg ( c/6 hrs. )

Ampolla inyectable de 100 mg.
 
 

La potencia de la ampolla es equiparable a la de Dipirona, es el único propiónico disponible en forma inyectable.
 
 

VI.- DERIVADOS FENILACETICOS:
 
 

Diclofenaco (VOLTARENÒ )es el único representante de esta familia. Es muy utilizado e investigado por que posee las tres propiedades en forma marcada.
 
 

Presentación: Grageas de 25 - 50 mg, comprimidos de retardo de 100 mg.

Ampolla inyectable de 75 mg. Supositorios
 
 

Dosis: 25 - 50 mg c/8 hrs

RAM:

- Irritación gastrointestinal (menor que aspirina), no administrar a ulcerosos.

- Hipersensibilidad

- Cefaleas.
 
 

VII.- DERIVADOS ENÓLICOS:
 
 

Comprende tres medicamentos: el Piroxicam, Tenoxicam y Menoxicam.

Poseen propiedades analgésicas y antiinflamatorios.

El MENOXICAM fue introducido a Chile el año pasado, aparentemente es más selectivo en bloquear la COX2 que la COX1. Piroxicam y Tenoxicam son similares tanto en farmacocinética como en fármacodinámica.
 
 

El principal uso de está familia es como antiinflamatorio, poseen vidas medias prolongadas. Para el piroxicam basta ingerir un comprimido 20 mg/ día. Las presentaciones habituales son comprimidos y cápsulas, y el piroxicam y Tenoxicam están disponibles en forma inyectable.
 
 

RAM:

- Irritación gastrointestinal

- Hipersensibilidad.
 
 

VIII.- DERIVADOS PIRROLACÉTICOS:
 
 

Esta familia incluye al Ketorolaco (es una sal Ketorolaco tromenamina [así sonó]) que ha recibido un a gran atención por los laboratorios por su gran ACTIVIDAD ANALGÉSICA, con menor efecto antiinflamatorio. Existen estudios que demuestran que la actividad analgésica 30 mg inyectables de Ketorolaco equiparables a 6 mg de morfina.

También son de esta familia el Tolmetin y el Zomepiraco este último retirado por graves problemas de hipersensibilidad.

Las vías de administración son tanto orales como parenterales
 
 

Dosis: 1 compr. de 10 mg o 1 ampolla de 30 mg ( c/6 hrs.)
 
 

RAM

- Marcada irritación gastrointestinal

- Cefaleas

- Graves reacciones de hipersensibilidad en el caso de Zomepiraco.
 
 

Llegó la información proveniente de Alemania de casos de muerte por Ketorolaco, información que causó revuelo entre laboratorios productores y los de la competencia. La FDA en USA consideró una información insuficiente , pues objetó la toxicidad del fármaco pues los pacientes fallecidos eran: añosos con daño hepático y/o renal graves a los que se les había administrado grandes dosis de este fármaco
 
 

IX.- METANOSULFONAMIDAS
 
 

El único representante de esta familia es la NIMESULIDA, es uno de los más recientes AINEs y posee características interesantes, además de posee las 3 propiedades de los AINEs marcadas, a nivel de investigación se han visto otros mecanismos de acción distintos y que complementarían la inhibición de las ciclooxigenasas:
 
 

- Inhibe más selectivamente la COX2 que la COX1. Que debería traducirse en menor irritación gástrica.

- Acción antioxidante sobre los radicales libres de oxígeno. ( Lo promocionan como el que evita totalmente la inflamación ).

- Bloquea la síntesis de leucotrienos.

- Inhibe la síntesis del Factor activador de plaquetas.

- Inhibe la liberación de histamina de los mastocitos y basófilos. Esta característica lo hace más seguro para los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad.
 
 

Administración oral y rectal, la presentación son compr. de 100 mg y supositorios de 200 mg. La dosis son 100-200 mg c/12 hrs.

Biotransformación hepática se forma un metabolito activo la hidroxinimesulida.

Uso como antiinflamatorio, pero hay ensayos de utilizarlo como analgésico
 
 

RAM:

- Irritación gastrointestinal ( ya comentado )
 
 

Se ha pretendido explicar la hipersensibilidad cruzada para todo el grupo de los AINEs, secundaria al mecanismo de acción. Como todos ellos inhiben a las ciclooxigenasas todo el ác. araquidónico es captado por la enzima lipoxigenasa hacia la producción de leucotrienos y este podría ser el causante de las reacciones de hipersensibilidad.
 
 

INT. César Maturana Donaire VI año MEDICINA Año 1999